Pharma-TUMS-1402/Official notes/Medical Chemistry/2/خلاصه جلسه 2 _ داروهای آلفا و بتا آگونیست.md

منبع: جزوه ورودی 97
نویسندگان: زهرا آل مومن
___

# کاتکول آمین های آدرنرژیک

### دوپامین
- در دوزهای پایین اثر روی رسپتور $D_1$ $\longleftarrow$ وازودایلیشن عروق کلیه و در نتیجه افزایش GFR و حفظ عملکرد کلیه
- در دوزهای کمی بالاتر اثر روی $\beta_1$ به علاوه برخی اثرات indirect: بیشتر دارای اثرات اینوتروپیک مثبت
- در دوزهای بالاتر اثر روی $\alpha_1$ $\longleftarrow$ انقباض عروق

**کاربرد**:
- بیشتر در شوک ها (به خصوص شوک های هایپرولومیک و البته با جبران الکترولیت ها)
- CHF

حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image.png]]

### نور اپی نفرین
تنها اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\beta_1$، $\beta_2$ و $\beta_3$

**کاربرد**:
- شرایط هیپوتنسیو
- cardiac arrest

حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.

### اپی نفرین
تفاوت با نوراپی نفرین در یک متیل
اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\alpha_2$، $\beta_1$، $\beta_2$، $\beta_3$

**کاربرد**:
- وازوپرسور بالقوه و تحریک کننده قلبی
- گشادکننده برونش ها
- بحران های هایپوتنشن
- cardiac arrest
- حساسیت های بسیار شدید مثل واکنش آنافیلاکتیک
- همراه بی‌حس کننده های موضعی برای افزایش طول اثر
- جلوگیری از تحریک راه های هوایی هنگام خروج لوله در بیماران اینتوبه شده.
- گلوکوم زاویه باز (به دلیل اثر بر $\alpha_2$)

حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.

دو فرمولاسیون پرودراگ برای درمان گلوکوم زاویه باز، جهت کاهش اثر تحریکی اپی نفرین بر چشم:
- اپی نفریل بورات (کمپلکس اپی نفرین و بوریک اسید)
- دیپی‌وفرین (ترکیب اپی نفرین با پیوالیک اسید): طول اثر بیشتر (به علت لیپوفیلیسیته بالاتر) و تحریک چشم کمتر. دوز پایین تر از اپی نفرین

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-2.png]]![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-3.png]]

# $\beta$ agonists

## $\beta_1$ agonists

#### دوبوتامین
- یکی از آنالوگ‌هاي دوپامین و دارای دو انانتیومر مختف
- دارای اثر اینوتروپیک بیشتر نسبت به کرونوتروپیک
- خنثی شدن خاصیت $\alpha_1$ آگونیستی و آنتاگونیستی در مخلوط راسمیک

**کاربرد**:
به عنوان محرک قلبی در CHF و یا پس از جراحی‌ها

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-4.png]]

## $\beta_2$ agonists

### آگونیست های کوتاه اثر
به صورت مشخص برونکودیلیتور، دارای استفاده موضعی (inhaler) و گاهی سیستمیک در آسم.

#### تربوتالین
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-5.png]]

#### آلبوترول (سالبوتامین)
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-6.png]]

#### متاپروترنول
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-8.png]]

#### کولترول
پرودراگ آن: بیتولترول (ترکیب با پارامتیل بنزوئیک اسید و تشکیل استر) $\longleftarrow$ افزایش لیپوفیلیسیته و طول اثر
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-9.png]]

#### پیربوترول

- مشابه آلبوترول و دارای پیریدین به‌جای فنیل
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-10.png]]

### آگونیست های طولانی اثر
برای تنگی نفس شبانه یا COPD

#### سالمترول
- تقریبا مشابه سالبوتامول با تفاوت یک استخلاف خیلی بلند روی نیتروژن
- افزایش لیپوفیلیسیتی و طول اثر (نیمه عمر 12 ساعته در برابر 4 ساعت سالبوتامول)
- برهمکنش حلقه فنیل انتهای استخلاف بلند اضافه شده با بخشی از رسپتور (binding site) $\longleftarrow$ افزایش affinity

(50 بار خاصیت selectivity-$\beta_2$ بیشتر از سالبوتامول)
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-11.png]]

#### آرفورموترول
- تبدیل گروه هیدروکسی‌متیل متصل به حلقه فنیل به یک ترکیب آمیدی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی)
- وجود فنیل در گروه جانبی متصل به نیتروژن در جایگاه نزدیکتر

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-12.png]]

### آگونیست های بسیار طولانی اثر
مجددا برای COPD

#### اینداکاترول و اولوداترول
- تبدیل گروه هیدروکسی شماره 3 کاتکول به گروه آمینی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی) و فیوز یک حلقه به حلقه کاتکولی
- وجود حلقه‌های آریلی در گروه جانبی متصل به نیتروژن و افزایش affinity

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-13.png]]

#### ویلانترول
- ساختاری مشابه سالمترول با تفاوت‌هایی در زنجیره جانبی متصل به $N$ $\longleftarrow$ احتمال برقراری اینترکشن‌هاي بیشتر و اثر طولانی‌تر
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-14.png]]

### آگونیست های انتخابی رحم

اثرات آنها بیشتر روی عضلات صاف رحم، کاربرد در جلوگیری از زایمان زودرس (با ریلیکسیشن عضلات)

**ویژگی ساختاری**:
- اتصال یک گروه بالکی به نیتروژن
- حفظ هیدروکسیل ناحیه 4
- قرارگیری یک گروه متیل روی کربن آلفا

#### ریتودرین و ایزوکسوپورین
وجود گروه آریلی در زنجیره جانبی با فاصله 2 تا 3 از $N$

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-15.png]]

## $\beta_3$ agonists
#### میرابگرون
درمان بی اختیاری ادرار (urinary incontinency)
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-16.png]]

# $\alpha$ agonists
## $\alpha_1$ agonists
ترکیبات وازوکانستریکتور
**کاربرد**:
- شوک‌ و شرایط هایپوتنسیو مثل orthostatic hypotension
- به صورت موضعی در چشم و بینی:
	- در بینی به‌عنوان nasal decongestant (در رینیت‌های آلرژیک و...) برای تنفس راحت‌تر و کاهش ترشحات
	- فرمولاسیون‌های چشمی (ophthalmic) آن برای شرایط قرمزی چشم  (bloodshot eyes) و در غلظت‌های بالاتر برای معاینه و جراحی چشم با ایجاد میدریاز

### ساختارهای آریل اتانول آمینی:
#### فنیل افرین و متارامینول
- حذف هیدروکسیل ناحیه 4
- تفاوتشان در محل قرارگیری گروه متیل
- متارامینول به صورت غیرمستقیم خاصیت سمپاتومیمتیک نیز دارد.
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-17.png]]

#### متوکسامین و میدودرین
- پرودراگ: در هردو تبدیل هیدروکسی ناحیه 3 به متوکسی. برای اثربخشی لازم است مجدد به هیدروکسی تبدیل شود.
- میدودرین یک بخش آمیدی هم دارد که باید شکسته شود.
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-18.png]]


### ساختارهای 2-آریل ایمیدازولینی
اتصال یک حلقه فنیل و یک حلقه ایمیدازولین با یک پل تک کربنه
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-19.png]]

- کاربرد آن‌ها به صورت موضعی و به عنوان nasal decongestant و vasoconstrictor در چشم‌ها برای رفع حالت قرمزی
- ضرورت وجود استخلاف در موقیت ارتوی محل اتصال حلقه فنیل به ایمیدازولین در این ترکیبات برای حفظ حالت عمود دو حلقه و اثر آگونیستی
<div class="rtl">

- $pKa$ در حدود 10 و 11: در بدن عمدتا به حالت یونیزه، عدم گذر از BBB و ورود به CNS، عمده اثر بر آلفا1 های محیطی نسبت به آلفا2 مرکزی
</div>

- افزایش عملکرد انتخابی نسبت به $\alpha_1$ با اضافه شدن یک استخلاف حجیم و بالکی در موقعیت پارا یا متای محل اتصال حلقه ایمیدازولین
- ساختار آریل اتانول آمینی در آن‌ها قابل مشاهده بوده و می‌تواند دلیل حفظ اثر این ترکیبات باشد.

#### زایلومتازولین و اکسی متازولین
اثر انتخابی بیشتر بر $\alpha_1$
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-20.png]]

#### نفازولین و تتراهیدروزولین
نفازولین به خصوص در رفع قرمزی چشم
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-21.png]]

## $\alpha_2$ agonists
جایگزین کردن پل متیلنی با نتیروژن در ساختارهای ایمیدازولینی و ایجاد یک ساختار گوانیدینی

#### کلونیدین
- دارای 2 کلر در موقعیت ارتوی پل آمینی که این کلرها 3 نقش دارند: 
	1. حفظ عالت عمود دو حلقه برای حفظ اثر آگونیستی.
	2. افزایش لیپوفیلیسته ترکیب و ورود راحت‌تر به CNS
	3. کاهش $pKa$ ترکیب (از 13.6 گروه گوانیدینی به 8.3) با اثر الکترون‌کشندگی خود و افزایش درصد غیریونیزه ترکیب به حدود 20 درصد که باعث ورود به CNS و اثر بر آلفا2 مرکزی است.
- اتصال به رسپتورهای آلفا2 پیش‌سیناپسی با affinity بالا (به علت ساختار و رزونانس خود) و کاهش فعالیت سیستم سمپاتیک

**کاربرد**:
- درمان هایپرتنشن
- در معتادان درگیر با علائم withdrawal
- گرگرفتگی و flushing
<div class="rtl"> 

- ADHD 
</div>

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-22.png]]![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-23.png]]
- دو ترکیب دیگر با affinity بالا نسبت به $\alpha_2$
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-24.png]]

- کاهش اثرات هنگام مصرف خوراکی به دلیل:
	1. جایگزین شدن کلر با اتیل در ST-91 که باعث کاهش درصد غیریونیزه ترکیب و ورود به CNS می‌شود. 
	2. وجود گروه OH در دومین ترکیب که باعث افزایش قطبیت، تزریق بار منفی به حلقه و افزایش قدرت بازی و درصد یونیزه می‌شود.

#### گوانابنز و گوانفاسین
<div class="rtl">
open ring imidazoline derivatives: جایگزینی حلقه ایمیدازولین با گروه گوانیدین متصل به حلقه فنیل با یک پل دو عضوی (پلی با قابلیت عبور دادن بار مثبت حاصل از الکترون کشندگی کلرها به گروه گوانیدین و حفظ conjugation هم با حلقه فنیل و هم با گروه گوانیدین)
</div>

- احتمال تبدیل گوانفاسین به فرم انولی خود در بدن و تداوم حفظ conjugation
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-25.png]]

#### تیزانیدین و موکسونیدین
الکترون کشندگی متفاوت با کلونیدین
- موکسونیدین: وجود عامل الکترون کشنده در حلقه (حلقه electron deficient پیریمیدین)
- تیزانیدین: وجود عوامل الکترون‌کشنده کلر و حلقه تیادیازول به عنوان شل کننده عضلانی در افراد دچار اسپاسم‌های generalized به دلیل مشکلات نخاعی یا دیگر بیماری‌ها
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-27.png]]
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-28.png]]

#### آپراکلونیدین و بریمونیدین

- درمان گلوکوم با کاهش فشار داخل چشمی (IOP)
- آپراکلونیدین: وجود یک استخلاف آمینی در موقعیت پارای حلقه، افزایش قطبیت و عدم عبور از BBB در صورت جذب سیستمیک، عدم بروز عوارض مرکزی، کاربرد در زمان عدم موفقیت کاهش IOP در زمان کوتاه با دیگر داروها و یا در حین جراحی چشم برای جلوگیری از افزایش IOP
- بریمونیدین: توانایی عبور از BBB به مقدار کم و بروز عوارضی مانند کاهش فشار خون و sedation
 (نکته: **متیل دوپا** نیز یک آلفا2 آگونیست است.)
# سمپاتومیمتیک ها با اثر غیرمستقیم

- محرك‌های مغزی سمپاتیک بسیار قوی، مصرفشان معمولا به صورت خوراکی به دلیل عدم وجود حلقه کاتکولی و عدم تخریب در بدن، همچنین دارای ساختار غیرقطبی با توانایی عبور از BBB. اثرات مرکزی: کاهش افسردگی، هوشیارتر و بیدارتر کردن، کاهش احساس خستگی، بهبود mood، افزایش انگیزه و اعتماد به نفس، افزایش تمرکز، بهبود فعالیت‌هاي عملکردي و گفتاري، به عنوان appetite suppressant و باعث افزایش متابولیسم و کمک به کاهش وزن در افراد چاق. پتانسیل بسیار زیاد برای ‌abuse.
- کاربردهای FDA Approved: درمان نارکولپسی، درمان هایپراکتیویتی یا ADHD
- دارای backbone فنیل اتیل آمینی و شباهت به نوروترنسمیترهاي سمپاتیک و گول زدن مسیر uptake1
- وجود OH در موقعیت 3 و 4؟ افزایش affinity اما مستعد شدن به متابولیسم و از دست دادن قابلیت عبور از BBB ![](file:///C:/Users/SHARIF/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.png) اکثرا ندارند.
- وجود بتاهیدروکسیل؟ باعث کاهش فعالیت $\longleftarrow$ هیچکدام ندارند.
- وجود متیل در موقعیت آلفا؟ باعث افزایش فعالیت
- وجود استخلاف روی نیتروژن گروه آمین؟ باعث کاهش فعالیت و درصورتی که بزرگتر از یک متیل باشد، باعث غیرفعال شدن اثر
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-29.png]]

#### افدرین و سودوافدرین
- استفاده به عنوان nasal decongestant
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-30.png]]
- یک کانفیگوریشن افدرین (سمت چپی) دارای اثرات mixed و کانفیگوریشن دیگر آن و همچنین هر دو کانفیگوریشن سودوافدرین تنها دارای اثرات غیر مستقیم
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-31.png]]

#### متیل فنیدات و پمولین
- دارای ساختار فنیل اتیل آمینی
- کاربرد FDA Approved: درمان ADHD
- محرک‌های مغزی ملایم‌تر با اثر بیشتر بر افزایش تمرکز نسبت به بخش گفتاری (اثر mental بیشتر از physical)
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-32.png]]

#### فنیل پروپانول آمین، متارامینول و مفنترامین
دارای اثرات میکس
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-33.png]]

#
سنتز سالبوتامول:
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-34.png]]

- علت عدم احیای کتواسید با لیتیم آلومینیوم هیدراید؟ واکنش دادن اسید با $OH$ اسیدی خود و سخت شدن واکنش $\leftarrow$ نیاز به انجام استریفیکشین برای حذف $OH$ اسیدی
- *نیاز به قرار دادن گروه ترک شونده روی کربن آلفای گروه استیل برای جایگزینی آن با آمین $\longleftarrow$ انجام برمیناسیون (که در ناحیه آلفای گروه کربوکسیل به دلیل اسیدی بودن هیدروژن به خوبی انجام می‌شود.)
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-35.png]]

- علت وجود بنزیل به جای هیدروژن روی آمین اضافه‌شده؟ برای جلوگیری از وجود پروتون اسیدی روی آمین پس از اتصال و تبدیل به نمک هنگام انجام واکنش احیا با لیتیم آلومینیوم هیدراید و سخت شدن جداسازی
- انجام هیدروژنیزاسیون کاتالیتیک در مرحله آخر؟ برای deprotection بنزیل