18 KiB
منبع: جزوه ورودی 97 نویسندگان: زهرا آل مومن
کاتکول آمین های آدرنرژیک
دوپامین
- در دوزهای پایین اثر روی رسپتور
D_1\longleftarrowوازودایلیشن عروق کلیه و در نتیجه افزایش GFR و حفظ عملکرد کلیه - در دوزهای کمی بالاتر اثر روی
\beta_1به علاوه برخی اثرات indirect: بیشتر دارای اثرات اینوتروپیک مثبت - در دوزهای بالاتر اثر روی
\alpha_1\longleftarrowانقباض عروق
کاربرد:
- بیشتر در شوک ها (به خصوص شوک های هایپرولومیک و البته با جبران الکترولیت ها)
- CHF
حساس به COMT و MAO \longleftarrow مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
!
نور اپی نفرین
تنها اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\beta_1$، \beta_2 و \beta_3
کاربرد:
- شرایط هیپوتنسیو
- cardiac arrest
حساس به COMT و MAO \longleftarrow مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
اپی نفرین
تفاوت با نوراپی نفرین در یک متیل
اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\alpha_2$، $\beta_1$، $\beta_2$، \beta_3
کاربرد:
- وازوپرسور بالقوه و تحریک کننده قلبی
- گشادکننده برونش ها
- بحران های هایپوتنشن
- cardiac arrest
- حساسیت های بسیار شدید مثل واکنش آنافیلاکتیک
- همراه بی‌حس کننده های موضعی برای افزایش طول اثر
- جلوگیری از تحریک راه های هوایی هنگام خروج لوله در بیماران اینتوبه شده.
- گلوکوم زاویه باز (به دلیل اثر بر
\alpha_2)
حساس به COMT و MAO \longleftarrow مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
دو فرمولاسیون پرودراگ برای درمان گلوکوم زاویه باز، جهت کاهش اثر تحریکی اپی نفرین بر چشم:
- اپی نفریل بورات (کمپلکس اپی نفرین و بوریک اسید)
- دیپی‌وفرین (ترکیب اپی نفرین با پیوالیک اسید): طول اثر بیشتر (به علت لیپوفیلیسیته بالاتر) و تحریک چشم کمتر. دوز پایین تر از اپی نفرین
!
!
\beta agonists
\beta_1 agonists
دوبوتامین
- یکی از آنالوگ‌هاي دوپامین و دارای دو انانتیومر مختف
- دارای اثر اینوتروپیک بیشتر نسبت به کرونوتروپیک
- خنثی شدن خاصیت
\alpha_1آگونیستی و آنتاگونیستی در مخلوط راسمیک
کاربرد: به عنوان محرک قلبی در CHF و یا پس از جراحی‌ها
!
\beta_2 agonists
آگونیست های کوتاه اثر
به صورت مشخص برونکودیلیتور، دارای استفاده موضعی (inhaler) و گاهی سیستمیک در آسم.
تربوتالین
!
آلبوترول (سالبوتامین)
!
متاپروترنول
!
کولترول
پرودراگ آن: بیتولترول (ترکیب با پارامتیل بنزوئیک اسید و تشکیل استر) \longleftarrow افزایش لیپوفیلیسیته و طول اثر
!
پیربوترول
- مشابه آلبوترول و دارای پیریدین به‌جای فنیل
!
آگونیست های طولانی اثر
برای تنگی نفس شبانه یا COPD
سالمترول
- تقریبا مشابه سالبوتامول با تفاوت یک استخلاف خیلی بلند روی نیتروژن
- افزایش لیپوفیلیسیتی و طول اثر (نیمه عمر 12 ساعته در برابر 4 ساعت سالبوتامول)
- برهمکنش حلقه فنیل انتهای استخلاف بلند اضافه شده با بخشی از رسپتور (binding site)
\longleftarrowافزایش affinity
(50 بار خاصیت selectivity-\beta_2 بیشتر از سالبوتامول)
!
آرفورموترول
- تبدیل گروه هیدروکسی‌متیل متصل به حلقه فنیل به یک ترکیب آمیدی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی)
- وجود فنیل در گروه جانبی متصل به نیتروژن در جایگاه نزدیکتر
!
آگونیست های بسیار طولانی اثر
مجددا برای COPD
اینداکاترول و اولوداترول
- تبدیل گروه هیدروکسی شماره 3 کاتکول به گروه آمینی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی) و فیوز یک حلقه به حلقه کاتکولی
- وجود حلقه‌های آریلی در گروه جانبی متصل به نیتروژن و افزایش affinity
!
ویلانترول
- ساختاری مشابه سالمترول با تفاوت‌هایی در زنجیره جانبی متصل به
N\longleftarrowاحتمال برقراری اینترکشن‌هاي بیشتر و اثر طولانی‌تر !
آگونیست های انتخابی رحم
اثرات آنها بیشتر روی عضلات صاف رحم، کاربرد در جلوگیری از زایمان زودرس (با ریلیکسیشن عضلات)
ویژگی ساختاری:
- اتصال یک گروه بالکی به نیتروژن
- حفظ هیدروکسیل ناحیه 4
- قرارگیری یک گروه متیل روی کربن آلفا
ریتودرین و ایزوکسوپورین
وجود گروه آریلی در زنجیره جانبی با فاصله 2 تا 3 از N
!
\beta_3 agonists
میرابگرون
درمان بی اختیاری ادرار (urinary incontinency)
!
\alpha agonists
\alpha_1 agonists
ترکیبات وازوکانستریکتور کاربرد:
- شوک و شرایط هایپوتنسیو مثل orthostatic hypotension
- به صورت موضعی در چشم و بینی:
- در بینی به‌عنوان nasal decongestant (در رینیت‌های آلرژیک و...) برای تنفس راحت‌تر و کاهش ترشحات
- فرمولاسیون‌های چشمی (ophthalmic) آن برای شرایط قرمزی چشم (bloodshot eyes) و در غلظت‌های بالاتر برای معاینه و جراحی چشم با ایجاد میدریاز
ساختارهای آریل اتانول آمینی:
فنیل افرین و متارامینول
- حذف هیدروکسیل ناحیه 4
- تفاوتشان در محل قرارگیری گروه متیل
- متارامینول به صورت غیرمستقیم خاصیت سمپاتومیمتیک نیز دارد.
!
متوکسامین و میدودرین
- پرودراگ: در هردو تبدیل هیدروکسی ناحیه 3 به متوکسی. برای اثربخشی لازم است مجدد به هیدروکسی تبدیل شود.
- میدودرین یک بخش آمیدی هم دارد که باید شکسته شود.
!
ساختارهای 2-آریل ایمیدازولینی
اتصال یک حلقه فنیل و یک حلقه ایمیدازولین با یک پل تک کربنه
!
- کاربرد آنها به صورت موضعی و به عنوان nasal decongestant و vasoconstrictor در چشم‌ها برای رفع حالت قرمزی
- ضرورت وجود استخلاف در موقیت ارتوی محل اتصال حلقه فنیل به ایمیدازولین در این ترکیبات برای حفظ حالت عمود دو حلقه و اثر آگونیستی
pKaدر حدود 10 و 11: در بدن عمدتا به حالت یونیزه، عدم گذر از BBB و ورود به CNS، عمده اثر بر آلفا1 های محیطی نسبت به آلفا2 مرکزی
- افزایش عملکرد انتخابی نسبت به
\alpha_1با اضافه شدن یک استخلاف حجیم و بالکی در موقعیت پارا یا متای محل اتصال حلقه ایمیدازولین - ساختار آریل اتانول آمینی در آنها قابل مشاهده بوده و می‌تواند دلیل حفظ اثر این ترکیبات باشد.
زایلومتازولین و اکسی متازولین
اثر انتخابی بیشتر بر \alpha_1
!
نفازولین و تتراهیدروزولین
نفازولین به خصوص در رفع قرمزی چشم
!
\alpha_2 agonists
جایگزین کردن پل متیلنی با نتیروژن در ساختارهای ایمیدازولینی و ایجاد یک ساختار گوانیدینی
کلونیدین
- دارای 2 کلر در موقعیت ارتوی پل آمینی که این کلرها 3 نقش دارند:
- حفظ عالت عمود دو حلقه برای حفظ اثر آگونیستی.
- افزایش لیپوفیلیسته ترکیب و ورود راحت‌تر به CNS
- کاهش
pKaترکیب (از 13.6 گروه گوانیدینی به 8.3) با اثر الکترون‌کشندگی خود و افزایش درصد غیریونیزه ترکیب به حدود 20 درصد که باعث ورود به CNS و اثر بر آلفا2 مرکزی است.
- اتصال به رسپتورهای آلفا2 پیش‌سیناپسی با affinity بالا (به علت ساختار و رزونانس خود) و کاهش فعالیت سیستم سمپاتیک
کاربرد:
- درمان هایپرتنشن
- در معتادان درگیر با علائم withdrawal
- گرگرفتگی و flushing
- ADHD
!
!
-
دو ترکیب دیگر با affinity بالا نسبت به
\alpha_2!
-
کاهش اثرات هنگام مصرف خوراکی به دلیل:
- جایگزین شدن کلر با اتیل در ST-91 که باعث کاهش درصد غیریونیزه ترکیب و ورود به CNS می‌شود.
- وجود گروه OH در دومین ترکیب که باعث افزایش قطبیت، تزریق بار منفی به حلقه و افزایش قدرت بازی و درصد یونیزه می‌شود.
گوانابنز و گوانفاسین
- احتمال تبدیل گوانفاسین به فرم انولی خود در بدن و تداوم حفظ conjugation
!
تیزانیدین و موکسونیدین
الکترون کشندگی متفاوت با کلونیدین
- موکسونیدین: وجود عامل الکترون کشنده در حلقه (حلقه electron deficient پیریمیدین)
- تیزانیدین: وجود عوامل الکترون‌کشنده کلر و حلقه تیادیازول به عنوان شل کننده عضلانی در افراد دچار اسپاسم‌های generalized به دلیل مشکلات نخاعی یا دیگر بیماری‌ها
!
!
آپراکلونیدین و بریمونیدین
- درمان گلوکوم با کاهش فشار داخل چشمی (IOP)
- آپراکلونیدین: وجود یک استخلاف آمینی در موقعیت پارای حلقه، افزایش قطبیت و عدم عبور از BBB در صورت جذب سیستمیک، عدم بروز عوارض مرکزی، کاربرد در زمان عدم موفقیت کاهش IOP در زمان کوتاه با دیگر داروها و یا در حین جراحی چشم برای جلوگیری از افزایش IOP
- بریمونیدین: توانایی عبور از BBB به مقدار کم و بروز عوارضی مانند کاهش فشار خون و sedation (نکته: متیل دوپا نیز یک آلفا2 آگونیست است.)
سمپاتومیمتیک ها با اثر غیرمستقیم
- محرك‌های مغزی سمپاتیک بسیار قوی، مصرفشان معمولا به صورت خوراکی به دلیل عدم وجود حلقه کاتکولی و عدم تخریب در بدن، همچنین دارای ساختار غیرقطبی با توانایی عبور از BBB. اثرات مرکزی: کاهش افسردگی، هوشیارتر و بیدارتر کردن، کاهش احساس خستگی، بهبود mood، افزایش انگیزه و اعتماد به نفس، افزایش تمرکز، بهبود فعالیت‌هاي عملکردي و گفتاري، به عنوان appetite suppressant و باعث افزایش متابولیسم و کمک به کاهش وزن در افراد چاق. پتانسیل بسیار زیاد برای abuse.
- کاربردهای FDA Approved: درمان نارکولپسی، درمان هایپراکتیویتی یا ADHD
- دارای backbone فنیل اتیل آمینی و شباهت به نوروترنسمیترهاي سمپاتیک و گول زدن مسیر uptake1
- وجود OH در موقعیت 3 و 4؟ افزایش affinity اما مستعد شدن به متابولیسم و از دست دادن قابلیت عبور از BBB
اکثرا ندارند. - وجود بتاهیدروکسیل؟ باعث کاهش فعالیت $\longleftarrow$ هیچکدام ندارند.
- وجود متیل در موقعیت آلفا؟ باعث افزایش فعالیت
- وجود استخلاف روی نیتروژن گروه آمین؟ باعث کاهش فعالیت و درصورتی که بزرگتر از یک متیل باشد، باعث غیرفعال شدن اثر
!
افدرین و سودوافدرین
- استفاده به عنوان nasal decongestant
!
- یک کانفیگوریشن افدرین (سمت چپی) دارای اثرات mixed و کانفیگوریشن دیگر آن و همچنین هر دو کانفیگوریشن سودوافدرین تنها دارای اثرات غیر مستقیم
!
متیل فنیدات و پمولین
- دارای ساختار فنیل اتیل آمینی
- کاربرد FDA Approved: درمان ADHD
- محرک‌های مغزی ملایم‌تر با اثر بیشتر بر افزایش تمرکز نسبت به بخش گفتاری (اثر mental بیشتر از physical)
!
فنیل پروپانول آمین، متارامینول و مفنترامین
دارای اثرات میکس
!
سنتز سالبوتامول:
!
-
علت عدم احیای کتواسید با لیتیم آلومینیوم هیدراید؟ واکنش دادن اسید با
OHاسیدی خود و سخت شدن واکنش\leftarrowنیاز به انجام استریفیکشین برای حذفOHاسیدی -
*نیاز به قرار دادن گروه ترک شونده روی کربن آلفای گروه استیل برای جایگزینی آن با آمین
\longleftarrowانجام برمیناسیون (که در ناحیه آلفای گروه کربوکسیل به دلیل اسیدی بودن هیدروژن به خوبی انجام می‌شود.) !
-
علت وجود بنزیل به جای هیدروژن روی آمین اضافه‌شده؟ برای جلوگیری از وجود پروتون اسیدی روی آمین پس از اتصال و تبدیل به نمک هنگام انجام واکنش احیا با لیتیم آلومینیوم هیدراید و سخت شدن جداسازی
-
انجام هیدروژنیزاسیون کاتالیتیک در مرحله آخر؟ برای deprotection بنزیل
