19 KiB
منبع: جزوه ورودی 97 نویسندگان: فاطمه ابراهیمی، فاطمه کسائیان
لیگاندهای رسپتور $\beta$:
- شباهت ساختاری به نوروترنسمیتر های آندروژن(اپی نفرین و نور اپی نفرین )
- عمدتا ساختار آریل اتانول آمینی
- تغییرات بسیار جزئی است تا بتواند در رسپتور قرار بگیرد و اثر کند.
لیگاندهای رسپتور $\alpha$:
- یک مقدار متنوع تر و متفاوت (شباهت چندانی به نوروترنسمیتر آندروژن ندارن)
Non-selective \alpha antagonists
\beta - haloalkylamines (Phenoxybenzamines)
سردسته: Phenoxybenzamine
مهارکننده های non-selective (هم \alpha و هم \beta)
در ضد سرطان های موستارد (Alkylating agents) \longleftarrow پیوند کووالان با آمینواسید و مهار برگشت ناپذیر آن
دیبن آمین:
ساختار هالو اتیل آمین
!
فنوکسی بنزامین
ساختار بتا اتیل آمین
!
-
هالوژن متصلِ کربن بتا نسبت به نیتروژن
\leftarrowکمک به تولید حد واسط معروف و واکنش پذیر ( درPHفیزیولوژیک نیتروژن غیریونیزه و فعال، حمله به هالوژن، خروج هالوژن و ایجاد Aziridinium که هم بار مثبت و هم تحت فشار پس مستعد واکنش با نوکلئوفیل هایی مثل آمینواسید های داخل رسپتور) -
هدف از قرارگیری استخلاف بنزیل و سایر
\leftarrowافزایش Affinity به رسپتور\alpha(اما باز هم میتواند سایر را آلکیله کند = Toxicity)
شروع اثر سریع ندارند (طول اثر 3 الی4 روز) چون مهار رسپتور بصورت برگشت ناپذیر (از کارافتادن آن) و نیاز به زمان جهت سنتز رسپتور جایگزین
به دلیل توکسیسیته مصرف آن محدود به درمان Pheochromocytoma (بخصوص نوع Malignant که غیر قابل جراحی است.)
Imidazolines
شبیه آگونیستهای \alpha_1
ساختار: حلقه آریل + پل متیلن + ایمیدازولین
اثرات non specific، بنابراین برای هایپرتنشن مناسب نیست.
داروها:
- تولازولین
- فنتولامین کاربرد: درمان فئوکروموسایتوما و سندرم رینود
اگر آریل و ایمیدازول عمود بر هم (استخلاف ارتو) \leftarrow آگونیست
اگر آریل و ایمیدازول مسطح در صفحه \leftarrow آنتاگونیست
فنتولامین
اثرات
- کولینرژیکی
- هیستامینرژیکی (عوارض ثانویه به دلیل ایندو)
- گشادکنندگی عروق (همراه با بی‌حس کننده های موضعی
\leftarrowاز بین رفتن بی حسی)
!
Selective \alpha_1 antagonists
Quinazolines
کینازولین = فیوژن بنزن و پیریمیدین هسته مشترک عمده: 4-آمینو 6و7-دی متوکسی کینازولین
ساختار: کینازولین + پیپرازین یا پیریدین (اتصال به ناحیه 2 کینازولین) + آسیل یا کربونیل ^[آسیل اهمیت فارماکوکینتیکی دارد]
پرازوسین
ساختار معروف و اولین داروی موثر در درمان هایپرتنشن
نیمه عمر: 3 ساعت مشاهده اثر: 7 الی 10 ساعت پس از تجویز
!
ترازوسین
تولید با احیای فوران پرازوسین (تشکیل تتراهیدروفوران)
مزیت نسبت به پرازوسین: حلالیت بیشتر در آب، که باعث میشه: نیمه عمر: به 12 ساعت طول اثر به 18 ساعت برسه
!
دوکسازوسین
جایگزینی بنزودیوکسان به جای فوران
نیمه عمر: 20 ساعت طول اثر: 36 ساعت
مزیت نسبت به پرازوسین:
- افزایش طول اثر
- مصرف single dose و راحت تر
!
تامسولوسین
از مشتقات بنزن سولفونامید
به طور سلکتیو فقط روی ساب‌تایپ \alpha_1 A اثر میکنه
موارد استفاده:
- اثر روی پروستات
\leftarrowاستفاده در درمان BPH - رفع احتباس ادراری (به علت سلکتیو بودن فاقد عارضه کاهش فشار خون)
!
بونازوسین
حلقه پیپرازین با حلقه 7 ضلعی جایگزین + زنجیره 3 کربنه به جای فوران
موارد استفاده: درمان هایپرتنشن
!
آلفوزوسین
پیپرازین باز شده + یک کربن بیشتر در فاصله بین N ها. بخش تتراهیدروفوریل و کربونیل مشابه ترازوسین
موارد استفاده: درمان BPH
!
یوراپیدیل
به جای کینازولین، پیریمیدین دی اُن + یک N با فاصله نسبت به پیپرازین + متوکسی فنیل
موارد استفاده: درمان هایپرتنشن
!
Indole derivatives
ایندورامین
!
ساختار ایندول اتیل آمینی (آمین بخشی از پیپریدین)
آنتاگونیست رسپتورهای:
- آلفا یک
- هیستامینی
- سروتونینی
موارد استفاده:
- درمان هایپرتنشن
- درمان BPH
- جلوگیری از سردردهای میگرنی
یوهیمبین
نوعی ایندول آلکالوئید (ایندول + دو حلقه 6 تایی یا یک 6 تایی و یک 5 تایی که N حدواسط دو حلقه است)
موارد استفاده:
- از معدود
\alpha_2آنتاگونیست ها = افزایش output آدرنرژیک\leftarrowهایپرتنشن (بواسطه ورود به CNS) + افزایش ضربان قلب (بواسطه اثر محیطی) - استفاده در مطالعات آزمایشگاهی (القای اضطراب به مدل حیوانی)
- در گذشته برای male impotence یا postural hypotension هم استفاده می‌شده
!
Generation I $\beta$-blockers _ non-selective \beta antagonists
شروع مطالعات آن از ایزوپروترنول (وجود ایزوپروپیل بر نیتروژن \leftarrow از بین رفتن اثر بر \alpha و اثر اختصاصی روی \beta)
قدم اول: OH های کاتکولی با Cl جایگزین میشن \leftarrow سنتز Dichloroisoproterenol (partial agonist)
قدم دوم: افزودن حلقه های آروماتیک یا پیوندهای هیدروفوب در جهت افزایش Affinity (همیشه باید affinity آنتاگونیست بیشتر از آگونیست باشد)
پرونتالول
Partial Agonist
در نتیجه جایگزینی بنزن ثانویه به جای Cl (ایجاد نفتالن)
موارد استفاده:
- آنژین
- آریتمی
!
اما برای رسیدن به Full antagonist: قدم سوم: افزایش طول زنجیره بین نفتالن و اتانول آمین (افزودن linking group)
پروپرانولول
استفاده از OCH_2 به عنوان لینکر
استخلاف در پوزیشن آلفای نفتالن است.
اولین pure antagonist دارای خاصیت MSA موارد استفاده:
- آنژین
- آریتمی
- هایپرتنشن از پرمصرف ترین و پرکاربردترین بتا بلاکرها
لینکر باعث افزایش 10 - 20 برابری affinity میشه
!
ترکیب سمت چپ استخلافش در پوزیشن بتای نفتالنه و فعالیت کمتری داره. -OH آن به جلو (مانند آگونیست ها) است ولی در پروپرانولول به پشت دیده میشه (مشابه سایر نوروترنسمیترهای بدن ؟؟؟)
آریل اکسی پروپرانولول آمین
اغلب بتا بلاکرها جزء این گروهند
استریوشیمی -OH باید S باشد، برخلاف آریل اتانول آمین آگونیست ها که R بود.
!
- آمین میتواند پروتونه و در برهمکنش الکتروستاتیک با آسپارتات باشد
- ایزوپروپیل و ترشیل بوتیل (گروه بالکی)
\leftarrowافزایش اختصاصیت برای گیرنده\beta - گذاشتن استخلاف (مثل آلکیل) بر
-CH_2-(خصوصا-CH_2-مجاور آمین)\leftarrowترکیب کمی پایدارتر ولی affinity و اثربخشی کاهش - جایگزینی حلقه آروماتیک با سایر حلقه های هتروآروماتیک (تیادیازول، ایندول،...) میتونه باعث افزایش affinity شود.
- حضور
-OHبا استریوشیمیS: ایجاد پیوند هیدروژنی ^[اگرRباشد افینیتی 100 برابر کاهش پیدا میکنه] - اکسیژن لینکر میان حلقه آروماتیک و زنجیره
\leftarrowایجاد پیوند هیدروژنی اکسیژن لینکر: - جایگزینی با $-CH_2-$، $-NCH_3-$،
-S-\longleftarrowاز بین رفتن اثر - جایگزینی با
-NH-\longleftarrowبتا بلاکرهای Tissue selective(فقط بلاک گیرنده های\beta_1یک بافت خاص)
حالت هایی خواهیم داشت که با طولانی کردن زنجیره، تغییری در محل های قرار گرفتن -NH- و -OH- در رسپتور نداشته باشیم.
- می‌توانند کانفورمیشن شبیه آریل اتانول آمین ها یا مثلا در اینجا کانفورمیشن پایداری از ترکیب را در سمت راست بیاندازند (Superimpose شدن)
!
کاربردهای بالینی بتا بلاکرهای نسل اول:
- در قلب های ایسکمیک و بیماران مبتلا به آنژین صدری
- ضد فشار خون
- مکانیسم کاهش فشار خون:
\textcolor{red}{\downarrow}HR+ اثر اینوتروپیک منفی (\textcolor{red}{\downarrow}CO)\longleftarrowکاهش فشار خون - در کلیه: کاهش سیستم رنین آنژیوتانسین
\longleftarrowکاهش فشار خون - کاهش فعالیت سیستم سمپاتیک با مهار اثر تحریکی
\beta_2بر ترشح نوراپی نفرین
در حالت استراحت، تغییر کمی در $HR$، $CO$ و $BP$ می‌دهند اما می‌توانند در حالت ورزش یا استرس اثرات خود را نشان دهند.
- پروپرانولول در درمان Anxiety و کنترل اضطراب
- درمان میگرن
- درمان گلوکوم: اثر روی جسم مژگانی و کاهش ترشح مایعات داخل چشم
\longleftarrowکاهش فشار داخل چشم یا IOP (تیمولول، بتاکسولول و...) - اثر MSA^[Membrane-Stabilizing Activity]. معمولا در بافت سبب بی‌حسی موضعی و در مجموع اثر ضد آریتمی دارد. عمدتا بتا بلاکرهایی که لیپوفیلیسیته بالایی دارند (مثل پروپرانولول)، می‌توانند خاصیت MSA قابل توجهی نشان دهند.
عوارض جانبی:
- اثرات ذاتی سمپاتومیمتیک یا ISA^[Intrinsic Sympatomimetic Activity] (همان پارشیال آگونیستی) باعث کاهش شدت اثر اینوتروپیک منفی و برادی کاردی در بیمار و عارضه سرد شدن اندامهای انتهایی می‌شود. خلاصه جلسه 3 _ داروهای آلفا و بتا آنتاگونیست#^id2
- ایجاد bronchoconstriction در بیماران آسماتیک
- داروهای با لیپوفیلیسیته بالا: نفوذ به CNS
\longleftarrowعوارضی چون diziness, sedation, nightmare (اکسپرنولول، پیندولول، پروپرانولول) - در بعضی بیماران مستعد، سردی در اندامهای انتهای بدن مثل دست و پا (خصوصا افراد مستعد سندرم رینود)
**نکاتی که باید درمورد بتا بلاکرهای نسل 1 بلد باشیم**:
- نسبت تمایل آن به رسپتورهای $\beta_1$ و $\beta_2$ و ویژگی ایجادکننده آن
- خاصیت partial agonist یا ISA و ویژگی ایجادکننده آن
- میزان حلالیت در چربی و نفوذ به CNS
- مکانیسم‌های ثانویه ایجادکننده Vasodilation : افزایش تولید $NO$ – تحریک گیرنده $\beta_2$ (یکی از blocker-$\beta$ ها باعث تحریک گیرنده‌ی $\beta_2$ در عروق ماهیچه‌ها و انقباض عروقِ خونرسانی به آن قسمت‌ها می‌شود.) – بلاک گیرنده‌ی $\alpha_1$ – بلاک ورود $Ca^{2+}$ (به نوعی $CCB$) – بازکردن کانالهای $K⁺$ – خاصیت آنتی اکسیدانی
- خصوصیات فارماکوکینتیکی
خاصیت ISA در بتا بلاکرها: ترکیب بتا بلاکری که در موقعیت متا یا پارا که معادل همان حلقه آریل اتانول آمینی است، گروهی با توانایی برقراری پیوند هیدروژنی داشته باشد، اثری مشابه هیدروکسیل های کاتکولی در موقعیت '3 و '4) و از این طریق تا حدی خاصیت آگونیستی ایجاد می‌کند. ^id2
پیندولول
حلقه ایندول به جای حلقه آروماتیک دارای خاصیت ISA چشمگیر دارای خاصیت MSA متوسط آنتی آریتمی
!
تیمولول
حلقه تیادیازول با یک استخلاف مورفولینی مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma
!
اکسپرنولول
بسیار لیپوفیل دارای CNS effect نظیر کابوس دارای خاصیت MSA
!
نادولول
قطبی _ نفوذ کم به CNS طول عمر بالا
!
بونولول
!
کارتئولول
دارای کمی خاصیت ISA مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma
!
پنبوتولول
!
سوتالول
از معدود بتا بلاکرهای آریل اتانول آمینی
دارای کمی خاصیت ISA
!
Generation II \beta blockers _ \beta_1 selective antagonists
اصطلاحا cardio-selective اند و اثری روی \beta_2 در برونشیول ها نمی‌گذارند. پس برای بیماران آسمی خطرناک نیستند.
این ترکیبات دو ویژگی دارند:
- عدم استخلاف در موقعیت متا
- وجود یک استخلاف با توانایی برقراری پیوند هیدروژنی در موقعیت پارا
پرکتولول
دارای خاصیت ISA
!
اسبوتولول
دارای خاصیت ISA
!
سلیپرولول
دارای خاصیت ISA
!
اسمولول
طول اثر کوتاه
نیمه عمر 8 دقیقه
استفاده از فرم I.V در طول جراحی
!
development:
!
آتنولول
دارای خاصیت MSA
!
بتاکسولول
دارای خاصیت MSA (ضعیفتر)
مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma
!
متوپرولول
دارای خاصیت MSA (ضعیفتر)
!
بیزوپرولول
!
Generation III \beta blockers _ \beta_1 selective antagonists
در زنجیره‌ی گروهی که متصل به نیتروژن است، استخلاف‌های بزرگی دارند و در آن قسمت‌ها گروهی دارند که معمولا توانایی برقراری پیوند هیدروژنی دارد. (گروه‌های مشخص شده در ترکیبات از چپ به راست: آمیدی، حلقه پریمیدین‌دیون، اوریدی)
!
\alpha_1, \beta_1, \beta_2 antagonists
لابتالول
$\beta_2$-partial agonist خاصیت MSA ملایم خاصیت ISA (به خاطر هیدروکسیل مشخص شده)
!
کارودیلول
خاصیت MSA قوی
!
بوسیندولول
!
**ترکیبات دارای خاصیت MSA**
- قوی: پروپرانولول، اسبوتولول، کارودیلول
- ملایم: پیندولول، متوپرولول، بتاکسولول، لابتالول
**ترکیبات معروف دارای خاصیت ISA**
- non-selective $\longrightarrow$ پیندولول، کارتئولول، سوتالول
- selective $\longrightarrow$ پرکتولول، اسبوتولول سلیپرولول
- لابتالول
بتا بلاکرهای ایجادکننده vasodilation با مکانیسم ثانویه
تیلیسولول
باز کردن کانالهای K^+
!
کارتئولول
\beta_2 agonist
افزایش ترشح NO
!
بوانتولول
\alpha_1 antagonist
کارودیلول
\alpha_1 antagonist
آنتی اکسیدان
بلاک ورورد Ca^{2+}
!