Pharma-TUMS-1402/Official notes/Medical Chemistry/2/خلاصه جلسه 3 _ داروهای آلفا و بتا آنتاگونیست.md

منبع: جزوه ورودی 97
نویسندگان: فاطمه ابراهیمی، فاطمه کسائیان

 **لیگاندهای رسپتور $\beta$**: 
-  شباهت ساختاری به نوروترنسمیتر های آندروژن(اپی نفرین و نور اپی نفرین )
- عمدتا ساختار آریل اتانول آمینی
- تغییرات بسیار جزئی است تا بتواند در رسپتور قرار بگیرد و اثر کند.

**لیگاندهای رسپتور $\alpha$**: 
- یک مقدار متنوع تر و متفاوت (شباهت چندانی به نوروترنسمیتر آندروژن ندارن) 


# Non-selective $\alpha$ antagonists

## $\beta$ - haloalkylamines (Phenoxybenzamines)

**سردسته**: Phenoxybenzamine
مهارکننده های non-selective (هم $\alpha$ و هم $\beta$)
در ضد سرطان های موستارد (Alkylating agents) $\longleftarrow$ پیوند کووالان با آمینواسید و مهار برگشت ناپذیر آن
### دیبن آمین:
ساختار هالو اتیل آمین
![[Official notes/Medical Chemistry/images/image.png]]

### فنوکسی بنزامین
ساختار بتا اتیل آمین

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-1.png]]

- هالوژن متصلِ کربن بتا نسبت به نیتروژن $\leftarrow$ کمک به تولید حد واسط معروف و واکنش پذیر ( در $PH$ فیزیولوژیک نیتروژن غیریونیزه و فعال، حمله به هالوژن، خروج هالوژن و ایجاد Aziridinium که هم بار مثبت و هم تحت فشار پس مستعد واکنش با نوکلئوفیل هایی مثل آمینواسید های داخل رسپتور)

- هدف از قرارگیری استخلاف بنزیل و سایر $\leftarrow$ افزایش Affinity به رسپتور $\alpha$ (اما باز هم میتواند سایر را آلکیله کند = Toxicity)

شروع اثر سریع ندارند (طول اثر 3 الی4 روز) چون مهار رسپتور بصورت برگشت ناپذیر (از کارافتادن آن) و نیاز به زمان جهت سنتز رسپتور جایگزین

به دلیل توکسیسیته مصرف آن محدود به درمان Pheochromocytoma (بخصوص نوع Malignant که غیر قابل جراحی است.)

## Imidazolines
شبیه آگونیستهای $\alpha_1$
ساختار: حلقه آریل + پل متیلن + ایمیدازولین
اثرات non specific، بنابراین برای هایپرتنشن مناسب نیست.

داروها:
- تولازولین
- فنتولامین
کاربرد: درمان فئوکروموسایتوما و سندرم رینود

اگر آریل و ایمیدازول عمود بر هم (استخلاف ارتو) $\leftarrow$ آگونیست
اگر آریل و ایمیدازول مسطح در صفحه $\leftarrow$ آنتاگونیست

### فنتولامین
اثرات 
1. کولینرژیکی
2. هیستامینرژیکی (عوارض ثانویه به دلیل ایندو)
3. گشادکنندگی عروق (همراه با بی‌حس کننده های موضعی $\leftarrow$ از بین رفتن بی حسی)

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-2.png]]

# Selective $\alpha_1$ antagonists

## Quinazolines
کینازولین = فیوژن بنزن و پیریمیدین
هسته مشترک عمده: 4-آمینو 6و7-دی متوکسی کینازولین

ساختار: کینازولین + پیپرازین یا پیریدین (اتصال به ناحیه 2 کینازولین) + آسیل یا کربونیل ^[آسیل اهمیت فارماکوکینتیکی دارد]

### پرازوسین

ساختار معروف و اولین داروی موثر در درمان هایپرتنشن

**نیمه عمر**: 3 ساعت
**مشاهده اثر**: 7 الی 10 ساعت پس از تجویز

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-3.png]]
### ترازوسین

تولید با احیای فوران پرازوسین (تشکیل تتراهیدروفوران)

**مزیت نسبت به پرازوسین**: 
حلالیت بیشتر در آب، که باعث میشه:
**نیمه عمر**: به 12 ساعت 
**طول اثر** به 18 ساعت 
برسه

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-4.png]]

### دوکسازوسین

جایگزینی بنزودیوکسان به جای فوران

**نیمه عمر**: 20 ساعت
**طول اثر**: 36 ساعت

**مزیت نسبت به پرازوسین**:
- افزایش طول اثر
- مصرف single dose و راحت تر

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-5.png]]

### تامسولوسین

از مشتقات بنزن سولفونامید
به طور سلکتیو فقط روی ساب‌تایپ $\alpha_1 A$ اثر میکنه

**موارد استفاده**:
- اثر روی پروستات $\leftarrow$ استفاده در درمان BPH
- رفع احتباس ادراری (به علت سلکتیو بودن فاقد عارضه کاهش فشار خون)

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-6.png]]

### بونازوسین

حلقه پیپرازین با حلقه 7 ضلعی جایگزین + زنجیره 3 کربنه به جای فوران

**موارد استفاده**:
درمان هایپرتنشن

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-7.png]]

### آلفوزوسین

پیپرازین باز شده + یک کربن بیشتر در فاصله بین N ها. بخش تتراهیدروفوریل و کربونیل مشابه ترازوسین

**موارد استفاده**:
درمان BPH

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-8.png]]


### یوراپیدیل

به جای کینازولین، پیریمیدین دی اُن + یک N با فاصله نسبت به پیپرازین + متوکسی فنیل

**موارد استفاده**:
درمان هایپرتنشن

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-9.png]]

## Indole derivatives

### ایندورامین

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-10.png]]

ساختار ایندول اتیل آمینی (آمین بخشی از پیپریدین)

آنتاگونیست رسپتورهای:
- آلفا یک
- هیستامینی
- سروتونینی

**موارد استفاده**:
- درمان هایپرتنشن
- درمان BPH
- جلوگیری از سردردهای میگرنی

### یوهیمبین

نوعی ایندول آلکالوئید (ایندول + دو حلقه 6 تایی یا یک 6 تایی و یک 5 تایی که N حدواسط دو حلقه است)

**موارد استفاده**:
- از معدود $\alpha_2$ آنتاگونیست ها = افزایش output آدرنرژیک $\leftarrow$ هایپرتنشن (بواسطه ورود به CNS) + افزایش ضربان قلب (بواسطه اثر محیطی)
- استفاده در مطالعات آزمایشگاهی (القای اضطراب به مدل حیوانی)
- در گذشته برای male impotence یا postural hypotension هم استفاده می‌شده


![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-11.png]]
# Generation I $\beta$-blockers _ non-selective $\beta$ antagonists

شروع مطالعات آن از ایزوپروترنول (وجود ایزوپروپیل بر نیتروژن $\leftarrow$ از بین رفتن اثر بر $\alpha$ و اثر اختصاصی روی $\beta$)


**قدم اول**: $OH$ های کاتکولی با $Cl$ جایگزین میشن $\leftarrow$ سنتز Dichloroisoproterenol (partial agonist)
**قدم دوم**: افزودن حلقه های آروماتیک یا پیوندهای هیدروفوب در جهت افزایش Affinity (همیشه باید affinity آنتاگونیست بیشتر از آگونیست باشد)

### پرونتالول

Partial Agonist
در نتیجه جایگزینی بنزن ثانویه به جای $Cl$ (ایجاد نفتالن)

**موارد استفاده**:
- آنژین
- آریتمی

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-12.png]]

اما برای رسیدن به Full antagonist:
**قدم سوم**: افزایش طول زنجیره بین نفتالن و اتانول آمین (افزودن linking group)

### پروپرانولول

استفاده از $OCH_2$ به عنوان لینکر
استخلاف در پوزیشن آلفای نفتالن است.

اولین pure antagonist
دارای خاصیت MSA
**موارد استفاده**:
- آنژین
- آریتمی
- هایپرتنشن
از پرمصرف ترین و پرکاربردترین بتا بلاکرها

لینکر باعث افزایش 10 - 20 برابری affinity میشه

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-13.png]]
ترکیب سمت چپ استخلافش در پوزیشن بتای نفتالنه و فعالیت کمتری داره. $-OH$ آن به جلو (مانند آگونیست ها) است ولی در پروپرانولول به پشت دیده میشه (مشابه سایر نوروترنسمیترهای بدن ؟؟؟)

## آریل اکسی پروپرانولول آمین

اغلب بتا بلاکرها جزء این گروهند
استریوشیمی $-OH$ باید $S$ باشد، برخلاف آریل اتانول آمین آگونیست ها که $R$ بود.

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-14.png]]

- آمین می‌تواند پروتونه و در برهمکنش الکتروستاتیک با آسپارتات باشد
- ایزوپروپیل و ترشیل بوتیل (گروه بالکی) $\leftarrow$ افزایش اختصاصیت برای گیرنده $\beta$ 
- گذاشتن استخلاف (مثل آلکیل) بر $-CH_2-$ (خصوصا $-CH_2-$ مجاور آمین) $\leftarrow$ ترکیب کمی پایدارتر ولی affinity و اثربخشی کاهش
- جایگزینی حلقه آروماتیک با سایر حلقه های هتروآروماتیک (تیادیازول، ایندول،...) میتونه باعث افزایش affinity شود.
- حضور $-OH$ با استریوشیمی $S$: ایجاد پیوند هیدروژنی ^[اگر $R$ باشد افینیتی 100 برابر کاهش پیدا میکنه]
- اکسیژن لینکر میان حلقه آروماتیک و زنجیره $\leftarrow$ ایجاد پیوند هیدروژنی
اکسیژن لینکر:
- جایگزینی با $-CH_2-$، $-NCH_3-$، $-S-$ $\longleftarrow$ از بین رفتن اثر
- جایگزینی با $-NH-$ $\longleftarrow$ بتا بلاکرهای Tissue selective(فقط بلاک گیرنده های $\beta_1$ یک بافت خاص) 

حالت هایی خواهیم داشت که با طولانی کردن زنجیره، تغییری در محل های قرار گرفتن $-NH-$ و $-OH-$ در رسپتور نداشته باشیم.


- می‌توانند کانفورمیشن شبیه آریل اتانول آمین ها یا مثلا در اینجا کانفورمیشن پایداری از ترکیب را در سمت راست بیاندازند (Superimpose شدن)
![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-15.png]]

**کاربردهای بالینی بتا بلاکرهای نسل اول**:
- در قلب های ایسکمیک و بیماران مبتلا به آنژین صدری
- ضد فشار خون
- مکانیسم کاهش فشار خون: $\textcolor{red}{\downarrow}HR$ + اثر اینوتروپیک منفی ($\textcolor{red}{\downarrow}CO$) $\longleftarrow$ کاهش فشار خون
- در کلیه: کاهش سیستم رنین آنژیوتانسین $\longleftarrow$ کاهش فشار خون
- کاهش فعالیت سیستم سمپاتیک با مهار اثر تحریکی $\beta_2$ بر ترشح نوراپی نفرین

```ad-tip
در حالت استراحت، تغییر کمی در  $HR$، $CO$ و $BP$ می‌دهند اما می‌توانند در حالت ورزش یا استرس اثرات خود را نشان دهند.
```

- پروپرانولول در درمان Anxiety و کنترل اضطراب
- درمان میگرن
- درمان گلوکوم: اثر روی جسم مژگانی و کاهش ترشح مایعات داخل چشم $\longleftarrow$ کاهش فشار داخل چشم یا IOP (تیمولول، بتاکسولول و...)
- اثر MSA^[Membrane-Stabilizing Activity]. معمولا در بافت سبب بی‌حسی موضعی و در مجموع اثر ضد آریتمی دارد. عمدتا بتا بلاکرهایی که لیپوفیلیسیته بالایی دارند (مثل پروپرانولول)، می‌توانند خاصیت MSA قابل توجهی نشان دهند.

**عوارض جانبی**:
- اثرات ذاتی سمپاتومیمتیک یا ISA^[Intrinsic Sympatomimetic Activity] (همان پارشیال آگونیستی)  باعث کاهش شدت اثر اینوتروپیک منفی و برادی کاردی در بیمار و عارضه سرد شدن اندامهای انتهایی می‌شود. [[خلاصه جلسه 3 _ داروهای آلفا و بتا آنتاگونیست#^id2|*]]
- ایجاد bronchoconstriction در بیماران آسماتیک
- داروهای با لیپوفیلیسیته بالا: نفوذ به CNS $\longleftarrow$ عوارضی چون diziness, sedation, nightmare (اکسپرنولول، پیندولول، پروپرانولول)
- در بعضی بیماران مستعد، سردی در اندامهای انتهای بدن مثل دست و پا (خصوصا افراد مستعد سندرم رینود)

```ad-note
**نکاتی که باید درمورد بتا بلاکرهای نسل 1 بلد باشیم**:
- نسبت تمایل آن به رسپتورهای $\beta_1$ و $\beta_2$ و ویژگی ایجادکننده آن
- خاصیت partial agonist یا ISA و ویژگی ایجادکننده آن
- میزان حلالیت در چربی و نفوذ به CNS
- مکانیسم‌های ثانویه‌ ایجادکننده Vasodilation : افزایش تولید $NO$ – تحریک گیرنده $\beta_2$ (یکی از blocker-$\beta$  ها باعث تحریک گیرنده‌ی $\beta_2$ در عروق ماهیچه‌ها و انقباض عروقِ خونرسانی به آن قسمت‌ها می‌شود.) – بلاک گیرنده‌ی $\alpha_1$ – بلاک ورود $Ca^{2+}$ (به نوعی $CCB$) – بازکردن کانال‌های $K⁺$ – خاصیت آنتی اکسیدانی
- خصوصیات فارماکوکینتیکی
```

خاصیت ISA در بتا بلاکرها: ترکیب بتا بلاکری که در موقعیت متا یا پارا که معادل همان حلقه آریل اتانول آمینی است، گروهی با توانایی برقراری پیوند هیدروژنی داشته باشد، اثری مشابه هیدروکسیل های کاتکولی در موقعیت '3 و '4) و از این طریق تا حدی خاصیت آگونیستی ایجاد می‌کند. ^id2


### پیندولول

حلقه ایندول به جای حلقه آروماتیک
دارای خاصیت ISA چشمگیر
دارای خاصیت MSA متوسط
آنتی آریتمی

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-16.png]]

### تیمولول

حلقه تیادیازول با یک استخلاف مورفولینی
مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-17.png]]


### اکسپرنولول

بسیار لیپوفیل
دارای CNS effect نظیر کابوس
دارای خاصیت MSA

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-18.png]]

### نادولول
قطبی _ نفوذ کم به CNS
طول عمر بالا

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-19.png]]


### بونولول

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-20.png]]

### کارتئولول
دارای کمی خاصیت ISA
مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-21.png]]

### پنبوتولول

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-22.png]]

### سوتالول
از معدود بتا بلاکرهای آریل اتانول آمینی
دارای کمی خاصیت ISA
![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-23.png]]



# Generation II $\beta$ blockers _ $\beta_1$ selective antagonists

اصطلاحا cardio-selective اند و اثری روی $\beta_2$ در برونشیول ها نمی‌گذارند. پس برای بیماران آسمی خطرناک نیستند.

این ترکیبات دو ویژگی دارند:
- عدم استخلاف در موقعیت متا
- وجود یک استخلاف با توانایی برقراری پیوند هیدروژنی در موقعیت پارا

### پرکتولول

دارای خاصیت ISA

![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-24.png]]

### اسبوتولول
دارای خاصیت ISA

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-25.png]]

### سلیپرولول
دارای خاصیت ISA
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-26.png]]


### اسمولول
طول اثر کوتاه
نیمه عمر 8 دقیقه
استفاده از فرم I.V در طول جراحی
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-28.png]]

development:
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-29.png]]

### آتنولول
دارای خاصیت MSA
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-27.png]]

### بتاکسولول
دارای خاصیت MSA (ضعیفتر)
مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-30.png]]

### متوپرولول
دارای خاصیت MSA (ضعیفتر)
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-31.png]]

### بیزوپرولول
![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-32.png]]


# Generation III $\beta$ blockers _ $\beta_1$ selective antagonists

در زنجیره‌ی گروهی که متصل به نیتروژن است، استخلاف‌های بزرگی دارند و در آن قسمت‌ها گروهی دارند که معمولا توانایی برقراری پیوند هیدروژنی دارد. (گروه‌های مشخص شده در ترکیبات از چپ به راست: آمیدی، حلقه پریمیدین‌دیون، اوریدی)

![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-33.png]]


# $\alpha_1$, $\beta_1$, $\beta_2$ antagonists
### لابتالول
$\beta_2$-partial agonist
خاصیت MSA ملایم
خاصیت ISA (به خاطر هیدروکسیل مشخص شده)

![[image-36.png]]

### کارودیلول
خاصیت MSA قوی
![[image-37.png]]

### بوسیندولول
![[image-38.png]]

```ad-tip
**ترکیبات دارای خاصیت MSA**
- قوی: پروپرانولول، اسبوتولول، کارودیلول
- ملایم: پیندولول، متوپرولول، بتاکسولول، لابتالول
```

```ad-tip
**ترکیبات معروف دارای خاصیت ISA**
- non-selective $\longrightarrow$ پیندولول، کارتئولول، سوتالول
- selective $\longrightarrow$ پرکتولول، اسبوتولول سلیپرولول
- لابتالول
```

# بتا بلاکرهای ایجادکننده vasodilation با مکانیسم ثانویه

### تیلیسولول
باز کردن کانالهای $K^+$ 
![[image-39.png]]

### کارتئولول
$\beta_2$ agonist
افزایش ترشح $NO$ 
![[image-40.png]]

### بوانتولول
$\alpha_1$ antagonist

![[image-41.png|293x141]]

### کارودیلول
$\alpha_1$ antagonist
آنتی اکسیدان
بلاک ورورد $Ca^{2+}$
![[image-42.png]]