46 KiB
Statins
مهار کننده رقابتی HMG coA reductase هستند. این آنزیم در یکی از مراحل اولیه سنتز کلسترول در تبدیلHMG coA به Mevalonate در یک فاز rate limiting نقش دارد و مهارش باعث افزایش LDL رسپتور و افزایش باز جذب هپاتیک LDL و تا حد کمتری VLDL و نهایتا LDL خون را کم می‌کند. همچنین آپولیپوپروتئین b و TG کم میشه و توتال کلسترول را کم می‌کند. همانطور که گفتیم یکی از موثرترین داروها هستند و در کاهش مورتالیتی و کاهش ASCVD نقش دارند. در بیماران high risk فارغ از ریسک حوادث قلبی عروقی ما استاتین را به رژیم درمانی اضافه می‌کنیم. بسته به دوز اثرات مختلفی روی LDL دارند. high intensity statin بالای ۵۰ درصد LDL را کم می‌کند و روی TG به اندازه فیبرات ها موثر نیستند، بنابراین Moderately effective هستند و بیشتر مناسب بیماران با TG زیر 500 هستند. این داروها همچنین می‌توانند کمی HDL را (به اندازه ۵ تا ۱۰ درصد) نیز افزایش دهند. عموما استاتین را شب ها میدیم ولی آترواستاتین و رزواستاتین را به دلیل نیمه عمر بالا میتونیم هر زمانی از شبانه روز برای بیمار در نظر بگیریم.
تفاوت بین استاتین ها:
بیشترین میوپاتی با Simvastatin دیده می شود که لیپوفیل است. (بخصوص در دوز های بالا به همین خاطر دوز بالای آن خیلی استفاده نمی شود)^[این نکته در آپولو بود اما در ویس نه]
تجویز Rosuvastatin در بیماران نارسایی کلیه نیاز به adjust دوز دارد. می‌توانیم از Atorvastatin بدون adjust استفاده کنیم ولی ممکن است ریسک میوپاتی افزایش یابد. بسته به نارسایی کلیوی، در کلیرانس کراتینین 15 تا 30، روزواستاتین 5 تا 10 می دهیم .^[این نکته در آپولو بود اما در ویس نه]
|*Statin*|*Bioavailability(%)*|*Half-Life(hr)*|*Metabolism*|*Prodrug?*|*Solubility*|
|---|:---:|:---:|:---:|:---:|:---:|
|Atorvastatin|14|14|3A4|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
|Fluvastatin|24|3|2C9|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span> ^|
|Lovastatin|$<$ 5|2-3|3A4|<span style="color: Green;">Yes</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
|Pitavastatin|51|12|2C9,2C8|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
|Pravastatin|17|1.5-2|N/A|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Turquoise;">Hydrophilic</span>|
|Simvastatin|$<$ 5|2|3A4|<span style="color: Green;">Yes</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
|Rosuvastatin|20|20|2C9|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Turquoise;">Hydrophilic</span>|
|Pharmakokinetic Difference Between Statins||||||
^^[slightly less than atorvastatin]
تداخلات دارویی استاتین ها
-
سیکلوسپورین با Lovastatin، simvastatin و Atorvastatin: در ارتباط با آترواستاتین بعضی رفرنس‌ها می‌گویند که ۱۰ تا ۲۰ میلی گرم می‌شود داد، ولی با صرف نظر از آن، در ایران تنها استاتینی که میتواند با سیکلوسپورین تجویز شود Rosuvastatin با ماکزیمم دوز ۵ میلی‌گرم است.
-
اریترومایسین و کلاریترومایسین با Atorvastatin: ماکسیمم دوز آتورواستاتین همراه کلاریترومایسین ۲۰ میلی گرم در روز است.
-
آب گریپ فروت: مصرف آب گریپ فروت در کنار اکثر استاتین‌ها ممنوعیت دارد و توصیه می‌کنیم کلاً گریپ فروت مصرف نکنند. یا بالای 1.2 L/day استفاده نشود.
-
فیبرات و استاتین: هر چند ترکیب رایجی است، اما معمولاً فیبرات انتخابی ما Fenofibrate است نه Gemfibrozil، ولی در شرایطی که نمی‌توانیم فنو فیبرات بدهیم مثل بیمار نارسایی کلیوی دارد، می‌توانیم Gemfibrozil با ماکزیمم دوز ۲۰ میلی گرم برای Atorvastatin و ۱۰ میلی گرم برای Rosuvastatin استفاده کنیم.
-
آمیودارون: با Simvastatin و Lovastatin نیاز به adjust دوز دارد و ماکسیمم دوز Simvastatin 20 است.
-
آملودیپین:
-
وریکونازل: با Simvastatin و Lovastatin منع مصرف دارد.
-
آزول های خوراکی:
||*Lovastatin*|*Pravastatin*|*Simvastatin*|*Fluvastatin*|*Pitavastatin*|*Atorvastatin*|*Rosuvastatin*|
|*Amiodarone*|Daily dose<br> NTE 40$mg$||Daily dose<br> NTE 20$mg$|||||
|*Amlodipin*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 20$mg$||||
|*Boceprevir*|<span style="color: Crimson;">CI</span> ^^||<span style="color: Crimson;">CI</span>||Daily dose<br> NTE 40$mg$||
|*Colchicin*|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|
|*Cyclosporine*|<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 20$mg$|<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 20$mg$||<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 5$mg$|
|*Danazol*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||<span style="color: Crimson;">CI</span>||||
|*Diltiazem*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 10$mg$||||
|*Verapamil*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 10$mg$||||
|*Dronedarone*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 10$mg$||<span style="color: Crimson;">CI</span>||
|*Erythromycin*|<span style="color: Crimson;">CI</span>||<span style="color: Crimson;">CI</span>||Daily dose<br> NTE 1$mg$|||
|*Clarithromycin*|<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 40$mg$|<span style="color: Crimson;">CI</span>|||Daily dose<br> NTE 20$mg$||
|*Telithromycin*|<span style="color: Crimson;">CI</span>||<span style="color: Crimson;">CI</span>||||
|*Gemfibrozil*|<span style="color: Crimson;">CI</span>||<span style="color: Crimson;">CI</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>||Daily dose<br> NTE 10$mg$|
|*Grapefruit juice ^*|<span style="color: Chocolate;">Avoid use</span>||<span style="color: Chocolate;">Avoid use</span>|||<span style="color: Chocolate;">Avoid excess<br>quantities<br>($>\ 1.2\ L/day$)</span>||
|Select Drug-Drug Interaction with Statins||||||||
^^[> 1 quart per day]
^^^[Contra indicated]
عوارض استاتین ها
استاتین‌ها به‌خوبی تحمل می‌شوند و در کارآزمایی‌های بالینی، کمتر از ۴٪ بیماران به دلیل عوارض جانبی مصرف دارو را قطع می‌کنند.
-
سمیت کبدی: که به‌صورت افزایش آنزیم‌های کبدی به بیش از سه برابر حد بالای نرمال تعریف می‌شود، در کمتر از ۲٪ بیماران گزارش شده است و جدی نیست و بعد از کاهش دوز یا قطع دارو به بیس‌لاین بر می‌گردد. آنزیم‌های کبدی باید در شروع درمان و سپس بر اساس نیاز بالینی چک شوند.
-
عارضه عضلانی (Statin associated muscle symptoms) SAMS: این عارضه ممکن است myalgia (درد عضلانی)، میوپاتی و رابدومایولایزیس باشد، میالژی یعنی یک درد عضلانی بدون افزایش CK. میوپاتی یعنی ضعف و درد‌ی که در عضلات هست با یا بدون آنزیم کراتین کیناز. این حالت در استاتین‌های موجود در دوزهای تأییدشده، از ۰٪ تا کمتر از 0.5٪ گزارش شده است. نیاز نیست که کراتین کیناز به صورت روتین مانیتور شود اما اگر علائم بروز کرد چک می‌کنیم. علائم را به بیمار هشدار نمی دهیم چون باعث افزایش بروز علائم می‌شود مگر تداخل دارویی یا ریسک فاکتور خاصی وجود داشته باشد.
عارضه SAMS یک اسپکتروم از میالژی ساده است که علائمی میتواند داشته باشد: دردهای عضلانی، کوفتگی عضلانی، سفتی عضله، حساسیت به لمس، کرامپ عضلانی که هنگام یا بعد از ورزش ایجاد می‌شود (و نه گرفتگی‌های شبانه) (عموما به صورت دوطرفه است و با ضعف عضلات پروگزیمال همراه است. مثلا فرد میگه وقتی شونه میکشم، آشپزی می‌کنم اذیت میشم، روی صندلی می‌شینم سخته بلند شم ولی راه میرم مشکلی ندارم یا طولانی مدت عضله پروگزیمال استفاده می‌کنم برام سخته)، عموما در 6 ماه اول درمان است و بیماری که بعد از دو سال از ضعف عضلانی شکایت می کند به علت این دارو نیست. 3. میوپاتی: ضعف عضلاتی که ربطی به درد نداشته باشد و لزوماً همراه با افزایش CK نیست. ولی در میوزیت Myositis کراتین کیناز بالا می رود. میوزیت التهاب در سطح عضله است که با بیوپسی مشخص می‌شود. در مایونکروز کراتین کیناز خیلی رفته بالا و بالای 3 برابر mild ، بالای 10 برابر moderate و بالای 50 برابر severe است. در مایونکروز به خصوص در بالای 10 برابر استاتین را قطع می کنیم . ربدومیالیز هم مایونکروز با دفع میوگلوبین در ادرار (myoglobinuria)است و همراه با افزایش کراتینین که استاتین را قطع می کنیم.
- عوارض نادری همچون اختلالات شناختی و چشمی هم گاها مشاهده می‌شوند.
هرچه دوز بالاتر باشد این عوارض بیشتر است. ورزش شدید، کم کاری تیروئید، فقر ویتامین D و بعضی داروها می‌توانند عوارض را تشدید کنند. کیوتن نیز ممکن است باعث افزایش عوارض شود.
برخی شواهد نشان می‌دهند که استاتین‌ها ممکن است خطر ایجاد دیابت را افزایش دهند (با رزواستاتین بیشتر از آتورواستاتین ممکن است این مشکل ایجاد شود.) در افرادی که سندروم متابولیک دارند خود فرد قند بالای 100 دارد یا BMI بالاتر از 30 و A1C بیشتر از 6 دارد، ریسک بیشتری دارند. اما با توجه به مزیت بالینی ثابت‌شده درمان با استاتین، این مزیت به‌وضوح بیشتر از خطر ایجاد دیابت است؛ بنابراین درمان با استاتین به دلیل نگرانی از این عارضه نباید قطع یا اجتناب شود.
بعد از شروع استاتین ها 4 تا 12 هفته لیپید پروفایل را چک می کنیم و بعد از آن هر 3 تا 12 ماه. میخواهیم که LDL بیش از 50 درصد کاهش یابد و در عمده بیماران به زیر 55 و در برخی بیماران به زیر 70 برسد.
به‌جز Pravastatin و Pitavastatin، سایر استاتین‌ها توسط سیستم Cytochrome P‑450 (CYP) متابولیزه می‌شوند که در این میان Lovastatin و Simvastatin بیشترین خطر برای تداخلات دارویی را دارند. زمان لازم برای رسیدن به حداکثر اثر روی لیپیدها برای استاتین‌ها معمولاً ۴ تا ۶ هفته است.
||*Daily dose range*|*Low intensity*|*Moderate intensity*|*High intensity*|
|*Amount of LDL-C lowering*||*$<$ 30%*|*30 to 49%*| *$\geq$ 50%*|
|*Lovastatin*|20 to 80 $mg$|20$mg$|40 to 80 $mg$| - |
|*Pravastatin*|10 to 80 $mg$|10 to 20 $mg$| 40 to 80 $mg$|-|
|*Simvastatin*|10 to 40 $mg$|10 $mg$| 20 to 40 $mg$|-|
|*Fluvastatin*|20 to 80 $mg$|20 to 40 $mg$|40 $mg$ twice daily<br> (or XL) 80 $mg$<br> once daily|-|
|*Pitavastatin*|1 to 4 $mg$| - | 1 to 4 $mg$| - |
|*Atorvastatin*| 10 to 80 $mg$| - | 10 to 20 $mg$| 40 to 80 $mg$|
|*Rossuvastatin*|5 to 40 $mg$| - | 5 to 10 $mg$ | 20 to 40 $mg$|
|*Statin*|*30-50<br>(CKD<br> stage 3)*^|*15-29<br> (CKD<br> stage 4)*^|*$<$ 15 or HD*^|*Comments*|*Dose recommended by KDIGO guidelines*|
|:-----:|:-----:|:-----:|:-----:|:-----:|:-----:|
|Atorvastatin|10 - 80|10 - 80|10 - 80| No dossage adjustment recommended| 20$mg/day$|
|Fluvastatin|10 - 80 | 10 - 40 | 10 - 40 | Doses $>$ 40 $mg$ not studied in severe renal impairments| 80 $mg/day$|
|Lovastatin|20 - 80| 10 - 40| 10 - 40|Labeling cautions against doses<br> $>$ 20 $mg$ when CrCI $>$ 30 $mL/min/1.73^2$ |Not studied|
|Pitavastatin|1 - 2|1 - 2|1 - 2|Avoid 4 $mg$ based on PK|2 $mg/day$|
|Pravastatin|20 - 80|10 - 80|10 - 80|Labeling recommends initial doses of<br>10 $mg$ if significant renal impairment| 40 $mg/day$|
|Simvastatin|20 - 80|5 - 40|5 - 40|Labeling recommends initial doses of<br> 5 $mg$ if CrCI $<$ 30 $mL/min/1.73m^2$|40 $mg/day$<br> (ezetimibe/simvastatin 10/20 $mg.day$)|
|Rosuvastatin|5 - 40|5 - 10|Unknown|- |10 $mg/day$|
|Dosing of Statin Agents in Chronic Kidney Disease|||
^^[Dosing by eGFR mL/min/1.73m^2 in mg from package insert]
آترواستاتین را تا 80 میلی گرم در CKD می توان داد هر چند گایدلاین های نفرولوژی توصیه کردند به 20 میلی گرم محدودش کنیم. در بیمارانی که PCI شدند بر اساس LDL می توان دوز را بالا برد ولی ریسک میوپاتی در آنها بیشتر است. رزواستاتین در GFR زیر 15 یا بیماران دیالیزی unknown است و گایدلاین توصیه کرده حداکثر 10 میلی گرم دهیم.
Ezetimibe
مهار کننده باز جذب کلسترول و فیتوسترول (استرول گیاهی) است. کلسترول کمتری به کبد می‌رسد که این امر باعث افزایش بیان^[Upregulation] گیرنده‌های LDL می‌شود.این موضوع باعث کاهش کلسترول سرم و افزایش جبرانی در بیوسنتز کلسترول می‌گردد. ازتیمایب به طور متوسط کلسترول LDL را ۱۸ تا ۲۲٪ کاهش می‌دهد و عمدتاً در ترکیب با یک استاتین استفاده می‌شود به خصوص وقتی نمی توانیم از high intensity statin استفاده کنیم. ازتیمایب تری‌گلیسریدها را ۷٪ تا ۹٪ کاهش می‌دهد و کلسترول HDL را به‌طور خفیف ( 1 تا 2 درصد) افزایش می‌دهد.
دوز دارو mg 10 یکبار در روز است. نارسایی کلیوی و نارسایی کبدی خفیف، adjust نمی‌خواهند.( در نارسایی کبدی شدید توصیه به عدم تجویز می‌شود.)
اثر این دارو پس از دو هفته شروع می‌شود و جذب آن، تحت تاثیر غذا نیست. (هر زمانی از شبانه روز میتواند مصرف شود.)
عوارض زیادی ندارد بلکه بخاطر نگهداشتن کلسترول در دستگاه گوارش، عوارضی مثل درد شکمی، اسهال، arthralgias، سرفه، خستگی و درد پشت را نشان می‌دهد.
به ندرت ممکن است باعث افزایش آنزیم های کبدی شود، به همین دلیل در نارسایی های حاد کبدی یا بالا بودن آنزیم های کبدی ای که علت خاص ندارد، استفاده نمی‌شود.
در combination با سیکلوسپورین، حداکثر دوز ازتیمایب mg 5 است. (به علت تداخل با سیکلوسپورین)
اگر همزمان با کلستیرامین تجویز شد، 2 ساعت قبل یا 4 ساعت بعد از مصرفِ کلستیرامین، استفاده شود. (زیرا جذب ازتیمایب کم می‌شود.)
ازتیمایب میتواند باعث افزایش International normalized ratio (INR) شود پس اگر با وارفارین داده شد، تا دو هفته، هر 3 تا 7 روز INR پایش شود.
Fibric acid derivatives
فیبرات ها از طریق فعال کردن رسپتور های (PPAR-α) Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha که رسپتور هسته ای است که در عملکرد سلول موثر است، عمل می‌کنند و باعث کاهش لیپوپروتئین هایی که حاوی تری‌گلیسیرید اند مانند VLDL,IDL شده (20%-60%) و به ندرت نیز باعث افزایش HDL می‌شوند.( روی LDL خیلی اثر ندارند ودر برخی بیماران، مانند کسانی که تری‌گلیسیرید خیلی بالایی دارند، حتی میتواند باعث افزایش LDL شود.) پس این دارو ها بیشتر روی تری‌گلیسیرید موثرند. (تجویز برای TG های بالای 500mg/dl)
حداکثر mg 10 رزواستاتین و یا mg 20-10 آتورواستاتین می‌توانیم به همراه gemfibrozil بدهیم.
در نارسایی کلیوی (GFR<30)، ترجیحمان gemfibrozil است. در سایر موارد، فنوفیبرات گزینه ی خوبی است.( در بیماران هایپراوریسمی برایمان سودمند است)
|*Lipid-lowering drug*|*LDL cholesterol*|*HDL cholesterol*|*Triglycerides*|*Total cholesterol*|
|Fenofibrate|-31% to +45%|+9% to +23%|-23% to -54%|-9% to -22%|
|Gemfibrozil|-30% to +30%|+10% to +30%| -20% to -60%| -2% to -16%|
|Fibric Acid Derivatives Effectiveness|||||
|*Medication*|*Usual dose*|*Creatinine clearance 30-59 $mL/min$*|*Creatinine clearance 31-80 $mL/min$*|*Creatinine clearance 30 $mL/min$ or hemodialysis*|
|*Gemfibrozil*|600 $mg$ twice daily||<span style="color: Khaki;">No specific recommendations</span>|<span style="color: Coral;">Not recommended</span>|
|*Fenofibrate (Fenoglide$^®$)*|40-120 $mg$ daily||Start at lowest dose of 40 $mg$ daily|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Tricor$^®$*|48-145 $mg$ daily|Start at lowest dose of 48 $mg$||<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Fibricor$^®$)*|35-105 $mg$ daily||Start at lowest dose of 35 $mg$|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Liofen$^®$)*|50-150 $mg$ daily||Start at lowest dose of50 $mg$ daily|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Antara$^®$)*|43-130 $mg$ daily||Start at lowest dose of 43 $mg$ daily|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Lofibra$^®$) tablets*|54-160 $mg$ daily||Start at lowest dose of 54 $mg$|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Lofibra$^®$) micronized*|67-200 $mg$ daily||Start at lowest dose of 67 $mg$| <span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Triglide$^®$)*|160 $mg$ daily||<span style="color: Tomato;">Avoid use</span>|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|*Fenofibrate (Trilipix$^®$)*|45-135 $mg$ daily|Start at lowest dose of 45 $mg$||<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
|Dosing of Fibric Acid and Fenofibric Acid Derivatives in Renal Insufficiency|||||
تیتراسیون دوز این داروها هر 4-8 هفته است.
همانطور که قبلا گفته شد، در صورت تجویز همزمان وارفارین و ازتیمایب نیز باید INR پایش شود.
عوارض: بیشتر عوارض گوارشی دیده می‌شود مانند تهوع، استفراغ، اسهال، درد های شکمی، نفخ، یبوست و dyspepsia.
فنوفیبرات در 2%-4% موارد ممکن است راش جلدی ایجاد کند.(خیلی اهمیتی ندارد چون احتمالش کم است.)
ممکن است باعث ایجاد abnormalitie در LFT شوند.
فنوفیبرات میتواند باعث افزایش کراتینین شود؛ اگر ایجاد کرد دارو را قطع می‌کنیم و اگر مشکل برطرف شد، دوباره gemfibrozile را شروع می‌کنیم.
در صورت تجویز فنوفیبرات، حتما سه ماه بعد از شروع renal function تست شود و اگر نرمال بود هر 6 ماه تست شود.
ریسک میوپاتی ناشی از استاتین ها با gemfibrozile بیشتر می‌شود و با فنوفیبرات کمتره.
Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9(PCSK9) Inhibitors
این داروها، PCSK9 monoclonal antibodies هستند.
درنتیجه این داروها از طریق مهار PCSK9، باعث کاهش اتصال آن به LDL رسپتورها شده و تعداد رسپتورها روی هپاتوسیت ها افزایش پیدا کرده و نهایتا 60%-70% LDL را کاهش می‌دهد.
در ایران ما Evolocumab را داریم.
این داروها خصوصا روی بیمارانی استفاده می‌شوند که روی ماکزیمم دوز استاتین هستند.
|*Lipid-Lowering Drug*|*LDL Cholesterol*|*HDL Cholesterol*|*Triglycerides*|*Total Cholesterol*|
|*Alirocumab*|-48% to -71%|||-46% to -59%|
|*Evolocumab*|-48% to -71%|||-46% to -59%|
|PCSK9 Inhibitors Effectiveness|||||
|*PCSK9 inhibitor*|*Presentation*|*Dose*|*Side effects*|
|*Alirocumab*|75 or 150 $mg$ subcutaneous injection|75-150 $mg$ once every 2 week subcutaneous injection or<br>300 $mg$ once every month subcutaneous injection|- Injection site reations<br>- nasopharyngitis<br>- Influenza<br>- Upper respiratory tract infections<br>- Urinary tract infection<br>- Elevation in liver enzymes|
|*Evolocumab*|140 or 420 $mg$ subcutaneous injection|140 $mg$ once every 2 week subcutaneous injection or<br> 420 $mg$ once every month subcutaneous injection|- Injection site reactions<br>- Nasopharyngitis<br>- Influenza<br>- Upper respiratory tract infections<br>- Urinary tract infection<br>- Back pain|
|PCSK9 Inhibitors||||
جدول دوز اولوکومب مهم است.( Alirocumab چون در ایران نیست اهمیتی ندارد.)
در بیماران familial hypercholesterolemia ، ممکن است mg 420، هر یک تا دو هفته نیز داده شود.
مهمترین عوارض آنها، واکنش های حین تزریق است. عفونت های تنفسی فوقانی، درد شکمی، درد پشت و عفونت های ادراری از عوارض این داروهاست.
این داروها یخچالی اند. نیم ساعت پیش از تزریق از یخچال بیرون می‌آوریم. (بهتر است گرم کردن دارو با سایر روش ها از جمله چرخاندن بین دو دست اتفاق نیفتد و اجازه دهیم خودش به دمای محیط برسد.)
اگر بیمار،Evolocumab را میس کرد و time to next dose آن بالای 7 روز بود، همان دوز جدید را می‌زنیم. اما اگر زیر 7 روز بود باید دوز از دست رفته را مصرف کند و دوزهای بعدی را منظم بزند. (مثلا قرار بود هر دو هفته یکبار تجویز شود و شخص قرار بوده این شنبه تزریق کند ولی فراموش کرد، اگر سه شنبه یا چهارشنبه است میتواند تزریق را انجام دهد اما اگر شنبه ی بعدی یادش افتاد و زیر 7 روز به دوز بعدی مانده بود، دارو را hold بکند و دوز منظم را بزند.)
تزریق میتواند در ناحیه دور شکم، کشاله ی ران و یا پشت بازو انجام شود.( به صورت زیرجلدی)
Small interfering RNA (inclisiran)
این RNA ها، باعث مهار بیان ژن PCSK9 در کبد می‌شوند.
درواقع PCSK9 inhibitor ها دو دسته اند:
- Mono clonal antibody
\rightarrowEvolocumab & Alirocumab - PCSK9-small interfering RNA
\rightarrowinclisiran
عوارض زیادی ندارد، بیشتر به ماکزیمم دوز استاتین در بیماران familial hypercholesterolemia یا High SCVD risk ها اضافه می‌شود.
در بیمارانی که به علت آلرژی یا ضعف عضلات یا آرتریت یا... نمی‌توانند evolocumab بزنند، Inclisiran داروی خوبی است.
Bile Acid Sequestrants (BAS)
از این دسته، داروی Cholestyramine در ایران موجود است.
این دارو یک رزین است. این دارو، مولکول بزرگی است که به نمک های صفراوی باند شده و اجازه ی جذب کلسترول از دستگاه گوارش را نمی‌دهد. (کمپلکسی بین رزین و نمک های صفراوی ایجاد می‌شود)
هرچه Bile acid از دستگاه گوارش از دست برود، به دنبال آن، کلسترول توسط کبد به Bile تبدیل شده و باعث کاهش LDL می‌شود.( نهایتا upregulation برای LDL رسپتور اتفاق افتاده و باعث کاهش LDL در خون می‌شود.)
این داروها خیلی موثر نیستند و حتی خودشان می‌توانند باعث افزایش TG بشوند. (در بیمارانی با TG بالای 300، منع مصرف داریم.)
این دارو بیشتر برای کسانی که استاتین منع مصرف دارد (مانند خانم های باردار) یا استاتین و سایر داروها باعث بهبود نشدند، تجویز می‌شود.
|*Lipid-lowering drug*|*LDL cholesterol*|*HDL cholesterol*|*Triglycerides*|*Total cholesterol*|
|*Cholestyramine*|-15% to -30%|+3% ro +5%|May increase in patients with elevated triglycerides| -10% to - 25%|
|*Colesevelam*|-15% ro -18%|+3% to +5%||-70% to -10%|
|*Colestipol*|-15% to -30%|+3% to +5%||-10% to 25%|
|Bile Acid Sequestrants Effectiveness|||
|*Lipid-lowering drug*|*Presentation*|*Dose*|
|*Cholestyramine*|4 $g$ packets|4-24 $g/day$ in two or more divided doses|
|*Colesevelam*|1. 625 $mg$ tablets<br>2. 3.75 $g$ oral suspension packet|1. 3750 $mg/day$ as a single dose or divided twice daily with meals<br> 2. One packet once a day with meals|
|*Colestipol*|1. 5 $g$ packets<br>2. 1 $g$ tablets|1. 5-30 $g/day$ as a single dose or divided<br>2. 2-16 $g/day$ as a single dose or divided|
|Bile Acid Sequestrants|||
بخش مربوط به Cholestyramine جدول مهم است.
این داروها جذب نمی‌شوند. عوارضی مانند یبوست، نفخ و bloating دارند. (در 20% موارد)
ازآنجایی که عوارض گوارشی زیادی دارد، حتما با یک لیوان آب یا آبمیوه ی سرد مصرف شود. (همزده شود تا نفخ آن به حداقل برسد.)
فیبر نیز میتواند یبوست و نفخ ناشی از آن را کاهش بدهد.
این دارو جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش می‌دهد. (مصرف مولتی ویتامین با فاصله) و در طولانی مدت ممکن است باعث فقر در ویتامین D و سایر ویتامین های محلول در چربی شود.
بسیاری از بیماران به علت این عوارض دارو را کنار می‌گذارند درنتیجه با دوز پایین شروع می‌کنیم و با حداقل ml 240-180 آب یا آبمیوه (یک لیوان کامل). با نوشابه مصرف نشود.
طی مصرف دارو، مایعات زیاد مصرف شود.( برای کاهش عوارض گوارشی)
Niacin
نیاسین استفاده بالینی نمی‌شود.
Bempedoic acid
در سال 2020 تایید شدند، برای درمان بیمارهای فمیلیال هایپر کلسترولمی یا established ASCVD بخصوص در بیمارانی که استاتین intolerance هستند و به دلایلی نمی‌توانند استاتین تحمل کنند که توانستندmajor adverce cardiovascular event (MACE) را در این بیماران کم کنند.
عارضه مهم این دارو افزایش اوریک اسید است. قرص های ۱۸۰ میلی گرم که جدید هستند رو در بازار دارویی داریم و هرزمانی از شبانه روز میشه مصرف کرد و نسبت به غذا مهم نیست و HDL رو حد ۵ درصد ممکنه تحت تاثیر قرار بده و LDL را در حد ۱۵ تا ۲۰ درصد کم میکنه و بر TG اثر ندارد.
۱۸۰ میلی گرم یکبار در روز فارغ از غذا استفاده و dosage adjustment خاصی در نارسایی کلیوی و کبدی ندارد (محدودیت مصرف در GFR زیر ۳۰ دارد) مهترین عوارض آن Gout و هایپراوریسمی است که در برخی موارد اگه سابقه نقرس باشد حدود ۱۱ درصد احتمال تشدید نقرس شود.
این دو عارضه dose-related است بخاطر اثرات فارماکولوژیک درواقع این دارو میاد OAT2 توبولار که مسئول ترشح اوریک اسید در کلیه هست رو مهار میکنه به همین دلیل تا ۴ هفته اول درمان باعث افزایش اوریک اسید می‌شود. باقی عوارض شامل احتمال ایجاد cholelithiasia (سنگ‌های صفراوی) و کمی ممکنه کرات اوریک اسید را افزایش بده و آنزیم های کبدی هم ممکنه ناچیز افزایش بده.
عارضه نادر گزارش شده پارگی تاندون است که در چند هفته تا چند ماه بعد از شروع مصرف در بیماران دارای ریسک فاکتورهایی مثل سن بالای ۶۰ سال، مصرف همزمان فلوروکینولون و یا استروئید سیستمیک، نارسایی کلیوی و یا سابقه آسیب تاندونی دارند باید به آن توجه شود.
[!figure] !Official notes/Darman/images/image-21.png مکانیسم عمل داروهای موثر در دیس‌لیپیدمی
مثل PCSK9 Inhibitor که روی بیان ژنی اثر می‌گذراند یا مونوکولونال انتی‌بادی‌ها که روی خود PCSK9 اثر دارند که نمی‌گذارند رسپتورها degrade شوند، ازتیمایب روی بازجذب دستگاه گوارش از طریق مهار NPC1L1 در روده باریک تاثیر می‌گذراند.
Omega-3
امگا۳: فتی اسید های امگا ۳ مثل ایکوزاپنتانوییک اسید (EPA) و دیکوزاهگزانوییک اسید (DHA) که شایع ترین فتی اسید بلند زنجیری هست که در روغن ماهی دیده می‌شود. اینها TG را ۳۰ تا ۴۵ درصد کاهش می‌دهند.
بیشتر به درد مریض هایی با TG بالا می‌خورد و دوز های بالایی از این داروها باید مصرف شود (امگا ۳ های معمولی هزار گرم آن ۳۰۰ میلی گرم امگا ۳ دارد پس خیلی اوقات ممکنه نیاز باشه ۱۲ تا قرص یا کپسول مصرف بشه تا مؤثر شوند).
دوز های ۲تا ۴ گرم از icosapent ethyl در TG های بوردر لاین باعث کاهش حوادث قلبی عروقی شده یعنی بیماران ASCVD ریسک دارند یا دیابتی‌هایی که ریسک فاکتور های متعدد دارند.
دوز بالای ۲ تا ۳ گرم ان میتواند خواص ضدانعقاد و ضدپلاکت داشته باشد، بنابراین این داروها ممکنه باعث افزایش ریسک خونریزی در بیمارانی که انتی‌کواگولانت می‌گیرند بشوند. بوی تند و بد ماهی ممکنه این بیماران را اذیت کند و باعث اختلال چشایی شود. می‌توان به بیمار آموزش داد که دارو در فریز بزارد و ژلاتین آن یخ بزند و درنتیجه بو ماهی کمتر اذیت کند. عارضه گوارشی معمول آن dyspepsia است
بعضی این فرآورده ها ممکنه حاوی جیوه باشند که بهتره در بخصوص خانم‌های باردار فرواورده های بدون جیوه استفاده کنند.
|*Omega-3 fatty acids*|*Presentation*|*Dose*|
|*Omega-3 ethyl esters*|1 $g$ capsule containing at least<br> 0.9 $g$ of OM3FA ethyl ester<br> (EPA $\sim$ 0.465 $g$ and DHA $\sim$ 0.375 $g$)|4 $g/day$ taken as single 4 $g$ dose (four capsules) or<br> two 2 $g$ doses (two capsules twice daily|
|*Icosapent ethyl*| 0.5, 1 $g$ capsule containing 1 $g$ of icosapent ethyl|2 $g$ twice daily with meals|
|Omega-3 Fatty Acids|||
|*Formulation*|*EPA ($mg$)*|*DHA ($mg$)*| *TG*|*LDL-C*|*HDL-C*|
|---|:---:|:---:|:---:|:---:|:---:|
|*Omega-3 acid ethyl esters*|465|375|$\textcolor{Crimson}{\downarrow}$ 26%-45%|$\textcolor{lightgreen}{\uparrow}$ 45%|$\textcolor{lightgreen}{\uparrow}$ 11%-14%|
|*Icosapent ethyl*|1000|-|$\textcolor{Crimson}{\downarrow}$ 33%|NS|NS|
|*Omega-3 carboxylic acids*|500-600|150-250|$\textcolor{Crimson}{\downarrow}$ 30%|NS|$\textcolor{lightgreen}{\uparrow}5%$|
|Prescription-Only Formulations of Omega-3 Fatty Acids|||||
فرمولاسیون هایی که تحت عنوان prescription-only در آمریکا داریم در جدول است که امگا ۳ حاوی ترکیبات مختلفی از EPA و DHA هستش. ایکوزاپنت اتیل که ۲ گرم Bd میتونه TG را تا ۳۰ ۴۰ درصد کم کند
مهترین trial که با ایکوزا-منت-اتیل انجام شده، REDUCE-IT هستش که روی ۸ هزار بیمار مداخله انجام دادند و مشاهده شد که ۴ گرم روزانه باعث کاهش ۲۵ درصدی حوادث قلبی عروقی شده.
Lomitapide
این دارو در ایران نیست و بیشتر برای کاهش LDL تاثیر داره و در بارداری هم ممنوعیت دارد.
Mipomerson
این دارو در ایران نیست و برای کاهش LDL است.
safety of Lipid-Lowering Therapies
|*Lipid-lowering drug class*|*Common/possible adverse effects*|*Rare/unlikely adverse effects*|*Contraindications*|
|*Statins*|- Statin associated muscle symptoms (myalgia/myopathy)<br>-New-onset diabetes mellitus<br>- Transient, mild elevation in transaminase levels|- Rhabdomyolysis<br>- Severe hepatotoxicity|- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span><br>- Decompensated cirrhosis<br>- Acute liver failure|
|*Cholesterol absorption inhibitors*|- GI adverse effects<br>- Myalgias (when used with statin)<br>- Elevated transaminase levels (when used with statin|- Thrombocytopenia|- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span><br>- Acute liver failure|
|*Bile acid sequestrants*|- GI adverse effects and/or obstruction<br>- Impaired absorption of fat-solubalevitamins<br>- Reduced bioavailability of select drugs|- Ileus<br>- Cholecystitis<br>- Severe hypertriglyceridemia|- History of bowel obstruction<br>- Fasting TG are 300 $mg/dL$ or higher|
|*ACL inhibitors*|- Hyperuricemia|- Increase risk of tendon rupture<br>- Increased risk of benign prostate hyperplasia||
|*PCSK9 mAbs*|- Injection-site reactions<br>- Flu-like symptoms post-injection||- Hypersensitivity reaction to alirocumab or evolucomab|
|*Fibrates*|- GI adverse effects<br>- Transient elevation in transaminases<br>- Myalgias (specially when used with statin)<br>- Mild increase in serum creatinine|- Increased risk of gallstones|- Pre-existing gallbladder disease<br>- CrCl of 30 $mL/min$ (0.5 $mL/s$) or lower|
|*Omega-3 PUFA*|- GI adverse effects<br>- Eructation<br>- Increased risk of bleeding when used with antiplatelets or anticoagulants<br>- Increased risk of atrial fibrillation or flutter||- Caution in patients with allergy or sensitivity to fish and/or shellfish|
|*Niacin*|- Dermatologic effects (flushing/itching)<br>- Increased transaminases<br>- Hyperuricemia<br>- Hyperglycemia|- Increased risk of atrial fibrillation or flutter<br>- Rhabdomyolysis (with statin)<br>- Hepatotoxicity (with statin)|- Active peptic ulcer<br>- Arterial hemorrhage<br>- Persistently elevated transaminase levels|
|*Inclisiran*|- Injection-site reactions||- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span>|
|*Evinacumab*|- Infusion-site pruritus<br>- Influenza like reactions<br>- Rhinorrhea||- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span>|
|Safety of Lipid-Lowering Therapies||||
جدول شامل عوارض و ملاحظات لازم داروهاست
نکته: استاتین در بارداری و شیردهی برای درمان دیس لپیدمی ممنوعیت دارد و باید ۳تا ۴ هفته قبل بارداری قطع بشود
فنوفیبرات، جمفیبروزیل، بمپدوییک اسید و ازتیمایب در بارداری ممنوعیت دارند
در بارداری درمان محدود است و می‌توان از کلستیرامین استفاده کرد
در بارداری FDA و رفرنس ها به تازگی بیان می‌کنند که اگر بیمار high ASCVD risk است و استاتین life saving است می‌توان ان را با close-up recommendation ضعیف ادامه داد یعنی در این شرایط منع مطلق نیست