Initial setup: official notes and obsidian settings

Official notes/Medical Chemistry/2/خلاصه جلسه 2 _ داروهای آلفا و بتا آگونیست.md

@@ -0,0 +1,265 @@
+منبع: جزوه ورودی 97
+نویسندگان: زهرا آل مومن
+___
+
+# کاتکول آمین های آدرنرژیک
+
+### دوپامین
+- در دوزهای پایین اثر روی رسپتور $D_1$ $\longleftarrow$ وازودایلیشن عروق کلیه و در نتیجه افزایش GFR و حفظ عملکرد کلیه
+- در دوزهای کمی بالاتر اثر روی $\beta_1$ به علاوه برخی اثرات indirect: بیشتر دارای اثرات اینوتروپیک مثبت
+- در دوزهای بالاتر اثر روی $\alpha_1$ $\longleftarrow$ انقباض عروق
+
+**کاربرد**:
+- بیشتر در شوک ها (به خصوص شوک های هایپرولومیک و البته با جبران الکترولیت ها)
+- CHF
+
+حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image.png]]
+
+### نور اپی نفرین
+تنها اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\beta_1$، $\beta_2$ و $\beta_3$
+
+**کاربرد**:
+- شرایط هیپوتنسیو
+- cardiac arrest
+
+حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
+
+### اپی نفرین
+تفاوت با نوراپی نفرین در یک متیل
+اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\alpha_2$، $\beta_1$، $\beta_2$، $\beta_3$
+
+**کاربرد**:
+- وازوپرسور بالقوه و تحریک کننده قلبی
+- گشادکننده برونش ها
+- بحران های هایپوتنشن
+- cardiac arrest
+- حساسیت های بسیار شدید مثل واکنش آنافیلاکتیک
+- همراه بی‌حس کننده های موضعی برای افزایش طول اثر
+- جلوگیری از تحریک راه های هوایی هنگام خروج لوله در بیماران اینتوبه شده.
+- گلوکوم زاویه باز (به دلیل اثر بر $\alpha_2$)
+
+حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
+
+دو فرمولاسیون پرودراگ برای درمان گلوکوم زاویه باز، جهت کاهش اثر تحریکی اپی نفرین بر چشم:
+- اپی نفریل بورات (کمپلکس اپی نفرین و بوریک اسید)
+- دیپی‌وفرین (ترکیب اپی نفرین با پیوالیک اسید): طول اثر بیشتر (به علت لیپوفیلیسیته بالاتر) و تحریک چشم کمتر. دوز پایین تر از اپی نفرین
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-2.png]]![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-3.png]]
+
+# $\beta$ agonists
+
+## $\beta_1$ agonists
+
+#### دوبوتامین
+- یکی از آنالوگ‌هاي دوپامین و دارای دو انانتیومر مختف
+- دارای اثر اینوتروپیک بیشتر نسبت به کرونوتروپیک
+- خنثی شدن خاصیت $\alpha_1$ آگونیستی و آنتاگونیستی در مخلوط راسمیک
+
+**کاربرد**:
+به عنوان محرک قلبی در CHF و یا پس از جراحی‌ها
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-4.png]]
+
+## $\beta_2$ agonists
+
+### آگونیست های کوتاه اثر
+به صورت مشخص برونکودیلیتور، دارای استفاده موضعی (inhaler) و گاهی سیستمیک در آسم.
+
+#### تربوتالین
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-5.png]]
+
+#### آلبوترول (سالبوتامین)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-6.png]]
+
+#### متاپروترنول
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-8.png]]
+
+#### کولترول
+پرودراگ آن: بیتولترول (ترکیب با پارامتیل بنزوئیک اسید و تشکیل استر) $\longleftarrow$ افزایش لیپوفیلیسیته و طول اثر
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-9.png]]
+
+#### پیربوترول
+
+- مشابه آلبوترول و دارای پیریدین به‌جای فنیل
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-10.png]]
+
+### آگونیست های طولانی اثر
+برای تنگی نفس شبانه یا COPD
+
+#### سالمترول
+- تقریبا مشابه سالبوتامول با تفاوت یک استخلاف خیلی بلند روی نیتروژن
+- افزایش لیپوفیلیسیتی و طول اثر (نیمه عمر 12 ساعته در برابر 4 ساعت سالبوتامول)
+- برهمکنش حلقه فنیل انتهای استخلاف بلند اضافه شده با بخشی از رسپتور (binding site) $\longleftarrow$ افزایش affinity
+
+(50 بار خاصیت selectivity-$\beta_2$ بیشتر از سالبوتامول)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-11.png]]
+
+#### آرفورموترول
+- تبدیل گروه هیدروکسی‌متیل متصل به حلقه فنیل به یک ترکیب آمیدی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی)
+- وجود فنیل در گروه جانبی متصل به نیتروژن در جایگاه نزدیکتر
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-12.png]]
+
+### آگونیست های بسیار طولانی اثر
+مجددا برای COPD
+
+#### اینداکاترول و اولوداترول
+- تبدیل گروه هیدروکسی شماره 3 کاتکول به گروه آمینی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی) و فیوز یک حلقه به حلقه کاتکولی
+- وجود حلقه‌های آریلی در گروه جانبی متصل به نیتروژن و افزایش affinity
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-13.png]]
+
+#### ویلانترول
+- ساختاری مشابه سالمترول با تفاوت‌هایی در زنجیره جانبی متصل به $N$ $\longleftarrow$ احتمال برقراری اینترکشن‌هاي بیشتر و اثر طولانی‌تر
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-14.png]]
+
+### آگونیست های انتخابی رحم
+
+اثرات آنها بیشتر روی عضلات صاف رحم، کاربرد در جلوگیری از زایمان زودرس (با ریلیکسیشن عضلات)
+
+**ویژگی ساختاری**:
+- اتصال یک گروه بالکی به نیتروژن
+- حفظ هیدروکسیل ناحیه 4
+- قرارگیری یک گروه متیل روی کربن آلفا
+
+#### ریتودرین و ایزوکسوپورین
+وجود گروه آریلی در زنجیره جانبی با فاصله 2 تا 3 از $N$
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-15.png]]
+
+## $\beta_3$ agonists
+#### میرابگرون
+درمان بی اختیاری ادرار (urinary incontinency)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-16.png]]
+
+# $\alpha$ agonists
+## $\alpha_1$ agonists
+ترکیبات وازوکانستریکتور
+**کاربرد**:
+- شوک‌ و شرایط هایپوتنسیو مثل orthostatic hypotension
+- به صورت موضعی در چشم و بینی:
+	- در بینی به‌عنوان nasal decongestant (در رینیت‌های آلرژیک و...) برای تنفس راحت‌تر و کاهش ترشحات
+	- فرمولاسیون‌های چشمی (ophthalmic) آن برای شرایط قرمزی چشم  (bloodshot eyes) و در غلظت‌های بالاتر برای معاینه و جراحی چشم با ایجاد میدریاز
+
+### ساختارهای آریل اتانول آمینی:
+#### فنیل افرین و متارامینول
+- حذف هیدروکسیل ناحیه 4
+- تفاوتشان در محل قرارگیری گروه متیل
+- متارامینول به صورت غیرمستقیم خاصیت سمپاتومیمتیک نیز دارد.
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-17.png]]
+
+#### متوکسامین و میدودرین
+- پرودراگ: در هردو تبدیل هیدروکسی ناحیه 3 به متوکسی. برای اثربخشی لازم است مجدد به هیدروکسی تبدیل شود.
+- میدودرین یک بخش آمیدی هم دارد که باید شکسته شود.
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-18.png]]
+
+
+### ساختارهای 2-آریل ایمیدازولینی
+اتصال یک حلقه فنیل و یک حلقه ایمیدازولین با یک پل تک کربنه
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-19.png]]
+
+- کاربرد آن‌ها به صورت موضعی و به عنوان nasal decongestant و vasoconstrictor در چشم‌ها برای رفع حالت قرمزی
+- ضرورت وجود استخلاف در موقیت ارتوی محل اتصال حلقه فنیل به ایمیدازولین در این ترکیبات برای حفظ حالت عمود دو حلقه و اثر آگونیستی
+<div class="rtl">
+
+- $pKa$ در حدود 10 و 11: در بدن عمدتا به حالت یونیزه، عدم گذر از BBB و ورود به CNS، عمده اثر بر آلفا1 های محیطی نسبت به آلفا2 مرکزی
+</div>
+
+- افزایش عملکرد انتخابی نسبت به $\alpha_1$ با اضافه شدن یک استخلاف حجیم و بالکی در موقعیت پارا یا متای محل اتصال حلقه ایمیدازولین
+- ساختار آریل اتانول آمینی در آن‌ها قابل مشاهده بوده و می‌تواند دلیل حفظ اثر این ترکیبات باشد.
+
+#### زایلومتازولین و اکسی متازولین
+اثر انتخابی بیشتر بر $\alpha_1$
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-20.png]]
+
+#### نفازولین و تتراهیدروزولین
+نفازولین به خصوص در رفع قرمزی چشم
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-21.png]]
+
+## $\alpha_2$ agonists
+جایگزین کردن پل متیلنی با نتیروژن در ساختارهای ایمیدازولینی و ایجاد یک ساختار گوانیدینی
+
+#### کلونیدین
+- دارای 2 کلر در موقعیت ارتوی پل آمینی که این کلرها 3 نقش دارند: 
+	1. حفظ عالت عمود دو حلقه برای حفظ اثر آگونیستی.
+	2. افزایش لیپوفیلیسته ترکیب و ورود راحت‌تر به CNS
+	3. کاهش $pKa$ ترکیب (از 13.6 گروه گوانیدینی به 8.3) با اثر الکترون‌کشندگی خود و افزایش درصد غیریونیزه ترکیب به حدود 20 درصد که باعث ورود به CNS و اثر بر آلفا2 مرکزی است.
+- اتصال به رسپتورهای آلفا2 پیش‌سیناپسی با affinity بالا (به علت ساختار و رزونانس خود) و کاهش فعالیت سیستم سمپاتیک
+
+**کاربرد**:
+- درمان هایپرتنشن
+- در معتادان درگیر با علائم withdrawal
+- گرگرفتگی و flushing
+<div class="rtl"> 
+
+- ADHD 
+</div>
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-22.png]]![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-23.png]]
+- دو ترکیب دیگر با affinity بالا نسبت به $\alpha_2$
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-24.png]]
+
+- کاهش اثرات هنگام مصرف خوراکی به دلیل:
+	1. جایگزین شدن کلر با اتیل در ST-91 که باعث کاهش درصد غیریونیزه ترکیب و ورود به CNS می‌شود. 
+	2. وجود گروه OH در دومین ترکیب که باعث افزایش قطبیت، تزریق بار منفی به حلقه و افزایش قدرت بازی و درصد یونیزه می‌شود.
+
+#### گوانابنز و گوانفاسین
+<div class="rtl">
+open ring imidazoline derivatives: جایگزینی حلقه ایمیدازولین با گروه گوانیدین متصل به حلقه فنیل با یک پل دو عضوی (پلی با قابلیت عبور دادن بار مثبت حاصل از الکترون کشندگی کلرها به گروه گوانیدین و حفظ conjugation هم با حلقه فنیل و هم با گروه گوانیدین)
+</div>
+
+- احتمال تبدیل گوانفاسین به فرم انولی خود در بدن و تداوم حفظ conjugation
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-25.png]]
+
+#### تیزانیدین و موکسونیدین
+الکترون کشندگی متفاوت با کلونیدین
+- موکسونیدین: وجود عامل الکترون کشنده در حلقه (حلقه electron deficient پیریمیدین)
+- تیزانیدین: وجود عوامل الکترون‌کشنده کلر و حلقه تیادیازول به عنوان شل کننده عضلانی در افراد دچار اسپاسم‌های generalized به دلیل مشکلات نخاعی یا دیگر بیماری‌ها
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-27.png]]
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-28.png]]
+
+#### آپراکلونیدین و بریمونیدین
+
+- درمان گلوکوم با کاهش فشار داخل چشمی (IOP)
+- آپراکلونیدین: وجود یک استخلاف آمینی در موقعیت پارای حلقه، افزایش قطبیت و عدم عبور از BBB در صورت جذب سیستمیک، عدم بروز عوارض مرکزی، کاربرد در زمان عدم موفقیت کاهش IOP در زمان کوتاه با دیگر داروها و یا در حین جراحی چشم برای جلوگیری از افزایش IOP
+- بریمونیدین: توانایی عبور از BBB به مقدار کم و بروز عوارضی مانند کاهش فشار خون و sedation
+ (نکته: **متیل دوپا** نیز یک آلفا2 آگونیست است.)
+# سمپاتومیمتیک ها با اثر غیرمستقیم
+
+- محرك‌های مغزی سمپاتیک بسیار قوی، مصرفشان معمولا به صورت خوراکی به دلیل عدم وجود حلقه کاتکولی و عدم تخریب در بدن، همچنین دارای ساختار غیرقطبی با توانایی عبور از BBB. اثرات مرکزی: کاهش افسردگی، هوشیارتر و بیدارتر کردن، کاهش احساس خستگی، بهبود mood، افزایش انگیزه و اعتماد به نفس، افزایش تمرکز، بهبود فعالیت‌هاي عملکردي و گفتاري، به عنوان appetite suppressant و باعث افزایش متابولیسم و کمک به کاهش وزن در افراد چاق. پتانسیل بسیار زیاد برای ‌abuse.
+- کاربردهای FDA Approved: درمان نارکولپسی، درمان هایپراکتیویتی یا ADHD
+- دارای backbone فنیل اتیل آمینی و شباهت به نوروترنسمیترهاي سمپاتیک و گول زدن مسیر uptake1
+- وجود OH در موقعیت 3 و 4؟ افزایش affinity اما مستعد شدن به متابولیسم و از دست دادن قابلیت عبور از BBB ![](file:///C:/Users/SHARIF/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.png) اکثرا ندارند.
+- وجود بتاهیدروکسیل؟ باعث کاهش فعالیت $\longleftarrow$ هیچکدام ندارند.
+- وجود متیل در موقعیت آلفا؟ باعث افزایش فعالیت
+- وجود استخلاف روی نیتروژن گروه آمین؟ باعث کاهش فعالیت و درصورتی که بزرگتر از یک متیل باشد، باعث غیرفعال شدن اثر
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-29.png]]
+
+#### افدرین و سودوافدرین
+- استفاده به عنوان nasal decongestant
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-30.png]]
+- یک کانفیگوریشن افدرین (سمت چپی) دارای اثرات mixed و کانفیگوریشن دیگر آن و همچنین هر دو کانفیگوریشن سودوافدرین تنها دارای اثرات غیر مستقیم
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-31.png]]
+
+#### متیل فنیدات و پمولین
+- دارای ساختار فنیل اتیل آمینی
+- کاربرد FDA Approved: درمان ADHD
+- محرک‌های مغزی ملایم‌تر با اثر بیشتر بر افزایش تمرکز نسبت به بخش گفتاری (اثر mental بیشتر از physical)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-32.png]]
+
+#### فنیل پروپانول آمین، متارامینول و مفنترامین
+دارای اثرات میکس
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-33.png]]
+
+#
+سنتز سالبوتامول:
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-34.png]]
+
+- علت عدم احیای کتواسید با لیتیم آلومینیوم هیدراید؟ واکنش دادن اسید با $OH$ اسیدی خود و سخت شدن واکنش $\leftarrow$ نیاز به انجام استریفیکشین برای حذف $OH$ اسیدی
+- *نیاز به قرار دادن گروه ترک شونده روی کربن آلفای گروه استیل برای جایگزینی آن با آمین $\longleftarrow$ انجام برمیناسیون (که در ناحیه آلفای گروه کربوکسیل به دلیل اسیدی بودن هیدروژن به خوبی انجام می‌شود.)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-35.png]]
+
+- علت وجود بنزیل به جای هیدروژن روی آمین اضافه‌شده؟ برای جلوگیری از وجود پروتون اسیدی روی آمین پس از اتصال و تبدیل به نمک هنگام انجام واکنش احیا با لیتیم آلومینیوم هیدراید و سخت شدن جداسازی
+- انجام هیدروژنیزاسیون کاتالیتیک در مرحله آخر؟ برای deprotection بنزیل