Initial setup: official notes and obsidian settings

Official notes/Medical Chemistry/2/خلاصه جلسه 2 _ داروهای آلفا و بتا آگونیست.md

@@ -0,0 +1,265 @@
+منبع: جزوه ورودی 97
+نویسندگان: زهرا آل مومن
+___
+
+# کاتکول آمین های آدرنرژیک
+
+### دوپامین
+- در دوزهای پایین اثر روی رسپتور $D_1$ $\longleftarrow$ وازودایلیشن عروق کلیه و در نتیجه افزایش GFR و حفظ عملکرد کلیه
+- در دوزهای کمی بالاتر اثر روی $\beta_1$ به علاوه برخی اثرات indirect: بیشتر دارای اثرات اینوتروپیک مثبت
+- در دوزهای بالاتر اثر روی $\alpha_1$ $\longleftarrow$ انقباض عروق
+
+**کاربرد**:
+- بیشتر در شوک ها (به خصوص شوک های هایپرولومیک و البته با جبران الکترولیت ها)
+- CHF
+
+حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image.png]]
+
+### نور اپی نفرین
+تنها اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\beta_1$، $\beta_2$ و $\beta_3$
+
+**کاربرد**:
+- شرایط هیپوتنسیو
+- cardiac arrest
+
+حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
+
+### اپی نفرین
+تفاوت با نوراپی نفرین در یک متیل
+اثرگذار بر روی $\alpha_1$، $\alpha_2$، $\beta_1$، $\beta_2$، $\beta_3$
+
+**کاربرد**:
+- وازوپرسور بالقوه و تحریک کننده قلبی
+- گشادکننده برونش ها
+- بحران های هایپوتنشن
+- cardiac arrest
+- حساسیت های بسیار شدید مثل واکنش آنافیلاکتیک
+- همراه بی‌حس کننده های موضعی برای افزایش طول اثر
+- جلوگیری از تحریک راه های هوایی هنگام خروج لوله در بیماران اینتوبه شده.
+- گلوکوم زاویه باز (به دلیل اثر بر $\alpha_2$)
+
+حساس به COMT و MAO $\longleftarrow$ مصرف خوراکی نداشته و تزریق I.V دارد.
+
+دو فرمولاسیون پرودراگ برای درمان گلوکوم زاویه باز، جهت کاهش اثر تحریکی اپی نفرین بر چشم:
+- اپی نفریل بورات (کمپلکس اپی نفرین و بوریک اسید)
+- دیپی‌وفرین (ترکیب اپی نفرین با پیوالیک اسید): طول اثر بیشتر (به علت لیپوفیلیسیته بالاتر) و تحریک چشم کمتر. دوز پایین تر از اپی نفرین
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-2.png]]![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-3.png]]
+
+# $\beta$ agonists
+
+## $\beta_1$ agonists
+
+#### دوبوتامین
+- یکی از آنالوگ‌هاي دوپامین و دارای دو انانتیومر مختف
+- دارای اثر اینوتروپیک بیشتر نسبت به کرونوتروپیک
+- خنثی شدن خاصیت $\alpha_1$ آگونیستی و آنتاگونیستی در مخلوط راسمیک
+
+**کاربرد**:
+به عنوان محرک قلبی در CHF و یا پس از جراحی‌ها
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-4.png]]
+
+## $\beta_2$ agonists
+
+### آگونیست های کوتاه اثر
+به صورت مشخص برونکودیلیتور، دارای استفاده موضعی (inhaler) و گاهی سیستمیک در آسم.
+
+#### تربوتالین
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-5.png]]
+
+#### آلبوترول (سالبوتامین)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-6.png]]
+
+#### متاپروترنول
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-8.png]]
+
+#### کولترول
+پرودراگ آن: بیتولترول (ترکیب با پارامتیل بنزوئیک اسید و تشکیل استر) $\longleftarrow$ افزایش لیپوفیلیسیته و طول اثر
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-9.png]]
+
+#### پیربوترول
+
+- مشابه آلبوترول و دارای پیریدین به‌جای فنیل
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-10.png]]
+
+### آگونیست های طولانی اثر
+برای تنگی نفس شبانه یا COPD
+
+#### سالمترول
+- تقریبا مشابه سالبوتامول با تفاوت یک استخلاف خیلی بلند روی نیتروژن
+- افزایش لیپوفیلیسیتی و طول اثر (نیمه عمر 12 ساعته در برابر 4 ساعت سالبوتامول)
+- برهمکنش حلقه فنیل انتهای استخلاف بلند اضافه شده با بخشی از رسپتور (binding site) $\longleftarrow$ افزایش affinity
+
+(50 بار خاصیت selectivity-$\beta_2$ بیشتر از سالبوتامول)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-11.png]]
+
+#### آرفورموترول
+- تبدیل گروه هیدروکسی‌متیل متصل به حلقه فنیل به یک ترکیب آمیدی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی)
+- وجود فنیل در گروه جانبی متصل به نیتروژن در جایگاه نزدیکتر
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-12.png]]
+
+### آگونیست های بسیار طولانی اثر
+مجددا برای COPD
+
+#### اینداکاترول و اولوداترول
+- تبدیل گروه هیدروکسی شماره 3 کاتکول به گروه آمینی (همچنان دارای قابلیت تشکیل پیوند هیدروژنی) و فیوز یک حلقه به حلقه کاتکولی
+- وجود حلقه‌های آریلی در گروه جانبی متصل به نیتروژن و افزایش affinity
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-13.png]]
+
+#### ویلانترول
+- ساختاری مشابه سالمترول با تفاوت‌هایی در زنجیره جانبی متصل به $N$ $\longleftarrow$ احتمال برقراری اینترکشن‌هاي بیشتر و اثر طولانی‌تر
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-14.png]]
+
+### آگونیست های انتخابی رحم
+
+اثرات آنها بیشتر روی عضلات صاف رحم، کاربرد در جلوگیری از زایمان زودرس (با ریلیکسیشن عضلات)
+
+**ویژگی ساختاری**:
+- اتصال یک گروه بالکی به نیتروژن
+- حفظ هیدروکسیل ناحیه 4
+- قرارگیری یک گروه متیل روی کربن آلفا
+
+#### ریتودرین و ایزوکسوپورین
+وجود گروه آریلی در زنجیره جانبی با فاصله 2 تا 3 از $N$
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-15.png]]
+
+## $\beta_3$ agonists
+#### میرابگرون
+درمان بی اختیاری ادرار (urinary incontinency)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-16.png]]
+
+# $\alpha$ agonists
+## $\alpha_1$ agonists
+ترکیبات وازوکانستریکتور
+**کاربرد**:
+- شوک‌ و شرایط هایپوتنسیو مثل orthostatic hypotension
+- به صورت موضعی در چشم و بینی:
+	- در بینی به‌عنوان nasal decongestant (در رینیت‌های آلرژیک و...) برای تنفس راحت‌تر و کاهش ترشحات
+	- فرمولاسیون‌های چشمی (ophthalmic) آن برای شرایط قرمزی چشم  (bloodshot eyes) و در غلظت‌های بالاتر برای معاینه و جراحی چشم با ایجاد میدریاز
+
+### ساختارهای آریل اتانول آمینی:
+#### فنیل افرین و متارامینول
+- حذف هیدروکسیل ناحیه 4
+- تفاوتشان در محل قرارگیری گروه متیل
+- متارامینول به صورت غیرمستقیم خاصیت سمپاتومیمتیک نیز دارد.
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-17.png]]
+
+#### متوکسامین و میدودرین
+- پرودراگ: در هردو تبدیل هیدروکسی ناحیه 3 به متوکسی. برای اثربخشی لازم است مجدد به هیدروکسی تبدیل شود.
+- میدودرین یک بخش آمیدی هم دارد که باید شکسته شود.
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-18.png]]
+
+
+### ساختارهای 2-آریل ایمیدازولینی
+اتصال یک حلقه فنیل و یک حلقه ایمیدازولین با یک پل تک کربنه
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-19.png]]
+
+- کاربرد آن‌ها به صورت موضعی و به عنوان nasal decongestant و vasoconstrictor در چشم‌ها برای رفع حالت قرمزی
+- ضرورت وجود استخلاف در موقیت ارتوی محل اتصال حلقه فنیل به ایمیدازولین در این ترکیبات برای حفظ حالت عمود دو حلقه و اثر آگونیستی
+<div class="rtl">
+
+- $pKa$ در حدود 10 و 11: در بدن عمدتا به حالت یونیزه، عدم گذر از BBB و ورود به CNS، عمده اثر بر آلفا1 های محیطی نسبت به آلفا2 مرکزی
+</div>
+
+- افزایش عملکرد انتخابی نسبت به $\alpha_1$ با اضافه شدن یک استخلاف حجیم و بالکی در موقعیت پارا یا متای محل اتصال حلقه ایمیدازولین
+- ساختار آریل اتانول آمینی در آن‌ها قابل مشاهده بوده و می‌تواند دلیل حفظ اثر این ترکیبات باشد.
+
+#### زایلومتازولین و اکسی متازولین
+اثر انتخابی بیشتر بر $\alpha_1$
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-20.png]]
+
+#### نفازولین و تتراهیدروزولین
+نفازولین به خصوص در رفع قرمزی چشم
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-21.png]]
+
+## $\alpha_2$ agonists
+جایگزین کردن پل متیلنی با نتیروژن در ساختارهای ایمیدازولینی و ایجاد یک ساختار گوانیدینی
+
+#### کلونیدین
+- دارای 2 کلر در موقعیت ارتوی پل آمینی که این کلرها 3 نقش دارند: 
+	1. حفظ عالت عمود دو حلقه برای حفظ اثر آگونیستی.
+	2. افزایش لیپوفیلیسته ترکیب و ورود راحت‌تر به CNS
+	3. کاهش $pKa$ ترکیب (از 13.6 گروه گوانیدینی به 8.3) با اثر الکترون‌کشندگی خود و افزایش درصد غیریونیزه ترکیب به حدود 20 درصد که باعث ورود به CNS و اثر بر آلفا2 مرکزی است.
+- اتصال به رسپتورهای آلفا2 پیش‌سیناپسی با affinity بالا (به علت ساختار و رزونانس خود) و کاهش فعالیت سیستم سمپاتیک
+
+**کاربرد**:
+- درمان هایپرتنشن
+- در معتادان درگیر با علائم withdrawal
+- گرگرفتگی و flushing
+<div class="rtl"> 
+
+- ADHD 
+</div>
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-22.png]]![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-23.png]]
+- دو ترکیب دیگر با affinity بالا نسبت به $\alpha_2$
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-24.png]]
+
+- کاهش اثرات هنگام مصرف خوراکی به دلیل:
+	1. جایگزین شدن کلر با اتیل در ST-91 که باعث کاهش درصد غیریونیزه ترکیب و ورود به CNS می‌شود. 
+	2. وجود گروه OH در دومین ترکیب که باعث افزایش قطبیت، تزریق بار منفی به حلقه و افزایش قدرت بازی و درصد یونیزه می‌شود.
+
+#### گوانابنز و گوانفاسین
+<div class="rtl">
+open ring imidazoline derivatives: جایگزینی حلقه ایمیدازولین با گروه گوانیدین متصل به حلقه فنیل با یک پل دو عضوی (پلی با قابلیت عبور دادن بار مثبت حاصل از الکترون کشندگی کلرها به گروه گوانیدین و حفظ conjugation هم با حلقه فنیل و هم با گروه گوانیدین)
+</div>
+
+- احتمال تبدیل گوانفاسین به فرم انولی خود در بدن و تداوم حفظ conjugation
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-25.png]]
+
+#### تیزانیدین و موکسونیدین
+الکترون کشندگی متفاوت با کلونیدین
+- موکسونیدین: وجود عامل الکترون کشنده در حلقه (حلقه electron deficient پیریمیدین)
+- تیزانیدین: وجود عوامل الکترون‌کشنده کلر و حلقه تیادیازول به عنوان شل کننده عضلانی در افراد دچار اسپاسم‌های generalized به دلیل مشکلات نخاعی یا دیگر بیماری‌ها
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-27.png]]
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-28.png]]
+
+#### آپراکلونیدین و بریمونیدین
+
+- درمان گلوکوم با کاهش فشار داخل چشمی (IOP)
+- آپراکلونیدین: وجود یک استخلاف آمینی در موقعیت پارای حلقه، افزایش قطبیت و عدم عبور از BBB در صورت جذب سیستمیک، عدم بروز عوارض مرکزی، کاربرد در زمان عدم موفقیت کاهش IOP در زمان کوتاه با دیگر داروها و یا در حین جراحی چشم برای جلوگیری از افزایش IOP
+- بریمونیدین: توانایی عبور از BBB به مقدار کم و بروز عوارضی مانند کاهش فشار خون و sedation
+ (نکته: **متیل دوپا** نیز یک آلفا2 آگونیست است.)
+# سمپاتومیمتیک ها با اثر غیرمستقیم
+
+- محرك‌های مغزی سمپاتیک بسیار قوی، مصرفشان معمولا به صورت خوراکی به دلیل عدم وجود حلقه کاتکولی و عدم تخریب در بدن، همچنین دارای ساختار غیرقطبی با توانایی عبور از BBB. اثرات مرکزی: کاهش افسردگی، هوشیارتر و بیدارتر کردن، کاهش احساس خستگی، بهبود mood، افزایش انگیزه و اعتماد به نفس، افزایش تمرکز، بهبود فعالیت‌هاي عملکردي و گفتاري، به عنوان appetite suppressant و باعث افزایش متابولیسم و کمک به کاهش وزن در افراد چاق. پتانسیل بسیار زیاد برای ‌abuse.
+- کاربردهای FDA Approved: درمان نارکولپسی، درمان هایپراکتیویتی یا ADHD
+- دارای backbone فنیل اتیل آمینی و شباهت به نوروترنسمیترهاي سمپاتیک و گول زدن مسیر uptake1
+- وجود OH در موقعیت 3 و 4؟ افزایش affinity اما مستعد شدن به متابولیسم و از دست دادن قابلیت عبور از BBB ![](file:///C:/Users/SHARIF/AppData/Local/Temp/msohtmlclip1/01/clip_image002.png) اکثرا ندارند.
+- وجود بتاهیدروکسیل؟ باعث کاهش فعالیت $\longleftarrow$ هیچکدام ندارند.
+- وجود متیل در موقعیت آلفا؟ باعث افزایش فعالیت
+- وجود استخلاف روی نیتروژن گروه آمین؟ باعث کاهش فعالیت و درصورتی که بزرگتر از یک متیل باشد، باعث غیرفعال شدن اثر
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-29.png]]
+
+#### افدرین و سودوافدرین
+- استفاده به عنوان nasal decongestant
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-30.png]]
+- یک کانفیگوریشن افدرین (سمت چپی) دارای اثرات mixed و کانفیگوریشن دیگر آن و همچنین هر دو کانفیگوریشن سودوافدرین تنها دارای اثرات غیر مستقیم
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-31.png]]
+
+#### متیل فنیدات و پمولین
+- دارای ساختار فنیل اتیل آمینی
+- کاربرد FDA Approved: درمان ADHD
+- محرک‌های مغزی ملایم‌تر با اثر بیشتر بر افزایش تمرکز نسبت به بخش گفتاری (اثر mental بیشتر از physical)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-32.png]]
+
+#### فنیل پروپانول آمین، متارامینول و مفنترامین
+دارای اثرات میکس
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-33.png]]
+
+#
+سنتز سالبوتامول:
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-34.png]]
+
+- علت عدم احیای کتواسید با لیتیم آلومینیوم هیدراید؟ واکنش دادن اسید با $OH$ اسیدی خود و سخت شدن واکنش $\leftarrow$ نیاز به انجام استریفیکشین برای حذف $OH$ اسیدی
+- *نیاز به قرار دادن گروه ترک شونده روی کربن آلفای گروه استیل برای جایگزینی آن با آمین $\longleftarrow$ انجام برمیناسیون (که در ناحیه آلفای گروه کربوکسیل به دلیل اسیدی بودن هیدروژن به خوبی انجام می‌شود.)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-35.png]]
+
+- علت وجود بنزیل به جای هیدروژن روی آمین اضافه‌شده؟ برای جلوگیری از وجود پروتون اسیدی روی آمین پس از اتصال و تبدیل به نمک هنگام انجام واکنش احیا با لیتیم آلومینیوم هیدراید و سخت شدن جداسازی
+- انجام هیدروژنیزاسیون کاتالیتیک در مرحله آخر؟ برای deprotection بنزیل

Official notes/Medical Chemistry/2/خلاصه جلسه 3 _ داروهای آلفا و بتا آنتاگونیست.md

@@ -0,0 +1,423 @@
+منبع: جزوه ورودی 97
+نویسندگان: فاطمه ابراهیمی، فاطمه کسائیان
+
+ **لیگاندهای رسپتور $\beta$**: 
+-  شباهت ساختاری به نوروترنسمیتر های آندروژن(اپی نفرین و نور اپی نفرین )
+- عمدتا ساختار آریل اتانول آمینی
+- تغییرات بسیار جزئی است تا بتواند در رسپتور قرار بگیرد و اثر کند.
+
+**لیگاندهای رسپتور $\alpha$**: 
+- یک مقدار متنوع تر و متفاوت (شباهت چندانی به نوروترنسمیتر آندروژن ندارن) 
+
+
+# Non-selective $\alpha$ antagonists
+
+## $\beta$ - haloalkylamines (Phenoxybenzamines)
+
+**سردسته**: Phenoxybenzamine
+مهارکننده های non-selective (هم $\alpha$ و هم $\beta$)
+در ضد سرطان های موستارد (Alkylating agents) $\longleftarrow$ پیوند کووالان با آمینواسید و مهار برگشت ناپذیر آن
+### دیبن آمین:
+ساختار هالو اتیل آمین
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image.png]]
+
+### فنوکسی بنزامین
+ساختار بتا اتیل آمین
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-1.png]]
+
+- هالوژن متصلِ کربن بتا نسبت به نیتروژن $\leftarrow$ کمک به تولید حد واسط معروف و واکنش پذیر ( در $PH$ فیزیولوژیک نیتروژن غیریونیزه و فعال، حمله به هالوژن، خروج هالوژن و ایجاد Aziridinium که هم بار مثبت و هم تحت فشار پس مستعد واکنش با نوکلئوفیل هایی مثل آمینواسید های داخل رسپتور)
+
+- هدف از قرارگیری استخلاف بنزیل و سایر $\leftarrow$ افزایش Affinity به رسپتور $\alpha$ (اما باز هم میتواند سایر را آلکیله کند = Toxicity)
+
+شروع اثر سریع ندارند (طول اثر 3 الی4 روز) چون مهار رسپتور بصورت برگشت ناپذیر (از کارافتادن آن) و نیاز به زمان جهت سنتز رسپتور جایگزین
+
+به دلیل توکسیسیته مصرف آن محدود به درمان Pheochromocytoma (بخصوص نوع Malignant که غیر قابل جراحی است.)
+
+## Imidazolines
+شبیه آگونیستهای $\alpha_1$
+ساختار: حلقه آریل + پل متیلن + ایمیدازولین
+اثرات non specific، بنابراین برای هایپرتنشن مناسب نیست.
+
+داروها:
+- تولازولین
+- فنتولامین
+کاربرد: درمان فئوکروموسایتوما و سندرم رینود
+
+اگر آریل و ایمیدازول عمود بر هم (استخلاف ارتو) $\leftarrow$ آگونیست
+اگر آریل و ایمیدازول مسطح در صفحه $\leftarrow$ آنتاگونیست
+
+### فنتولامین
+اثرات 
+1. کولینرژیکی
+2. هیستامینرژیکی (عوارض ثانویه به دلیل ایندو)
+3. گشادکنندگی عروق (همراه با بی‌حس کننده های موضعی $\leftarrow$ از بین رفتن بی حسی)
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-2.png]]
+
+# Selective $\alpha_1$ antagonists
+
+## Quinazolines
+کینازولین = فیوژن بنزن و پیریمیدین
+هسته مشترک عمده: 4-آمینو 6و7-دی متوکسی کینازولین
+
+ساختار: کینازولین + پیپرازین یا پیریدین (اتصال به ناحیه 2 کینازولین) + آسیل یا کربونیل ^[آسیل اهمیت فارماکوکینتیکی دارد]
+
+### پرازوسین
+
+ساختار معروف و اولین داروی موثر در درمان هایپرتنشن
+
+**نیمه عمر**: 3 ساعت
+**مشاهده اثر**: 7 الی 10 ساعت پس از تجویز
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-3.png]]
+### ترازوسین
+
+تولید با احیای فوران پرازوسین (تشکیل تتراهیدروفوران)
+
+**مزیت نسبت به پرازوسین**: 
+حلالیت بیشتر در آب، که باعث میشه:
+**نیمه عمر**: به 12 ساعت 
+**طول اثر** به 18 ساعت 
+برسه
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-4.png]]
+
+### دوکسازوسین
+
+جایگزینی بنزودیوکسان به جای فوران
+
+**نیمه عمر**: 20 ساعت
+**طول اثر**: 36 ساعت
+
+**مزیت نسبت به پرازوسین**:
+- افزایش طول اثر
+- مصرف single dose و راحت تر
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-5.png]]
+
+### تامسولوسین
+
+از مشتقات بنزن سولفونامید
+به طور سلکتیو فقط روی ساب‌تایپ $\alpha_1 A$ اثر میکنه
+
+**موارد استفاده**:
+- اثر روی پروستات $\leftarrow$ استفاده در درمان BPH
+- رفع احتباس ادراری (به علت سلکتیو بودن فاقد عارضه کاهش فشار خون)
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-6.png]]
+
+### بونازوسین
+
+حلقه پیپرازین با حلقه 7 ضلعی جایگزین + زنجیره 3 کربنه به جای فوران
+
+**موارد استفاده**:
+درمان هایپرتنشن
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-7.png]]
+
+### آلفوزوسین
+
+پیپرازین باز شده + یک کربن بیشتر در فاصله بین N ها. بخش تتراهیدروفوریل و کربونیل مشابه ترازوسین
+
+**موارد استفاده**:
+درمان BPH
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-8.png]]
+
+
+### یوراپیدیل
+
+به جای کینازولین، پیریمیدین دی اُن + یک N با فاصله نسبت به پیپرازین + متوکسی فنیل
+
+**موارد استفاده**:
+درمان هایپرتنشن
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-9.png]]
+
+## Indole derivatives
+
+### ایندورامین
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-10.png]]
+
+ساختار ایندول اتیل آمینی (آمین بخشی از پیپریدین)
+
+آنتاگونیست رسپتورهای:
+- آلفا یک
+- هیستامینی
+- سروتونینی
+
+**موارد استفاده**:
+- درمان هایپرتنشن
+- درمان BPH
+- جلوگیری از سردردهای میگرنی
+
+### یوهیمبین
+
+نوعی ایندول آلکالوئید (ایندول + دو حلقه 6 تایی یا یک 6 تایی و یک 5 تایی که N حدواسط دو حلقه است)
+
+**موارد استفاده**:
+- از معدود $\alpha_2$ آنتاگونیست ها = افزایش output آدرنرژیک $\leftarrow$ هایپرتنشن (بواسطه ورود به CNS) + افزایش ضربان قلب (بواسطه اثر محیطی)
+- استفاده در مطالعات آزمایشگاهی (القای اضطراب به مدل حیوانی)
+- در گذشته برای male impotence یا postural hypotension هم استفاده می‌شده
+
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-11.png]]
+# Generation I $\beta$-blockers _ non-selective $\beta$ antagonists
+
+شروع مطالعات آن از ایزوپروترنول (وجود ایزوپروپیل بر نیتروژن $\leftarrow$ از بین رفتن اثر بر $\alpha$ و اثر اختصاصی روی $\beta$)
+
+
+**قدم اول**: $OH$ های کاتکولی با $Cl$ جایگزین میشن $\leftarrow$ سنتز Dichloroisoproterenol (partial agonist)
+**قدم دوم**: افزودن حلقه های آروماتیک یا پیوندهای هیدروفوب در جهت افزایش Affinity (همیشه باید affinity آنتاگونیست بیشتر از آگونیست باشد)
+
+### پرونتالول
+
+Partial Agonist
+در نتیجه جایگزینی بنزن ثانویه به جای $Cl$ (ایجاد نفتالن)
+
+**موارد استفاده**:
+- آنژین
+- آریتمی
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-12.png]]
+
+اما برای رسیدن به Full antagonist:
+**قدم سوم**: افزایش طول زنجیره بین نفتالن و اتانول آمین (افزودن linking group)
+
+### پروپرانولول
+
+استفاده از $OCH_2$ به عنوان لینکر
+استخلاف در پوزیشن آلفای نفتالن است.
+
+اولین pure antagonist
+دارای خاصیت MSA
+**موارد استفاده**:
+- آنژین
+- آریتمی
+- هایپرتنشن
+از پرمصرف ترین و پرکاربردترین بتا بلاکرها
+
+لینکر باعث افزایش 10 - 20 برابری affinity میشه
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-13.png]]
+ترکیب سمت چپ استخلافش در پوزیشن بتای نفتالنه و فعالیت کمتری داره. $-OH$ آن به جلو (مانند آگونیست ها) است ولی در پروپرانولول به پشت دیده میشه (مشابه سایر نوروترنسمیترهای بدن ؟؟؟)
+
+## آریل اکسی پروپرانولول آمین
+
+اغلب بتا بلاکرها جزء این گروهند
+استریوشیمی $-OH$ باید $S$ باشد، برخلاف آریل اتانول آمین آگونیست ها که $R$ بود.
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-14.png]]
+
+- آمین می‌تواند پروتونه و در برهمکنش الکتروستاتیک با آسپارتات باشد
+- ایزوپروپیل و ترشیل بوتیل (گروه بالکی) $\leftarrow$ افزایش اختصاصیت برای گیرنده $\beta$ 
+- گذاشتن استخلاف (مثل آلکیل) بر $-CH_2-$ (خصوصا $-CH_2-$ مجاور آمین) $\leftarrow$ ترکیب کمی پایدارتر ولی affinity و اثربخشی کاهش
+- جایگزینی حلقه آروماتیک با سایر حلقه های هتروآروماتیک (تیادیازول، ایندول،...) میتونه باعث افزایش affinity شود.
+- حضور $-OH$ با استریوشیمی $S$: ایجاد پیوند هیدروژنی ^[اگر $R$ باشد افینیتی 100 برابر کاهش پیدا میکنه]
+- اکسیژن لینکر میان حلقه آروماتیک و زنجیره $\leftarrow$ ایجاد پیوند هیدروژنی
+اکسیژن لینکر:
+- جایگزینی با $-CH_2-$، $-NCH_3-$، $-S-$ $\longleftarrow$ از بین رفتن اثر
+- جایگزینی با $-NH-$ $\longleftarrow$ بتا بلاکرهای Tissue selective(فقط بلاک گیرنده های $\beta_1$ یک بافت خاص) 
+
+حالت هایی خواهیم داشت که با طولانی کردن زنجیره، تغییری در محل های قرار گرفتن $-NH-$ و $-OH-$ در رسپتور نداشته باشیم.
+
+
+- می‌توانند کانفورمیشن شبیه آریل اتانول آمین ها یا مثلا در اینجا کانفورمیشن پایداری از ترکیب را در سمت راست بیاندازند (Superimpose شدن)
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-15.png]]
+
+**کاربردهای بالینی بتا بلاکرهای نسل اول**:
+- در قلب های ایسکمیک و بیماران مبتلا به آنژین صدری
+- ضد فشار خون
+- مکانیسم کاهش فشار خون: $\textcolor{red}{\downarrow}HR$ + اثر اینوتروپیک منفی ($\textcolor{red}{\downarrow}CO$) $\longleftarrow$ کاهش فشار خون
+- در کلیه: کاهش سیستم رنین آنژیوتانسین $\longleftarrow$ کاهش فشار خون
+- کاهش فعالیت سیستم سمپاتیک با مهار اثر تحریکی $\beta_2$ بر ترشح نوراپی نفرین
+
+```ad-tip
+در حالت استراحت، تغییر کمی در  $HR$، $CO$ و $BP$ می‌دهند اما می‌توانند در حالت ورزش یا استرس اثرات خود را نشان دهند.
+```
+
+- پروپرانولول در درمان Anxiety و کنترل اضطراب
+- درمان میگرن
+- درمان گلوکوم: اثر روی جسم مژگانی و کاهش ترشح مایعات داخل چشم $\longleftarrow$ کاهش فشار داخل چشم یا IOP (تیمولول، بتاکسولول و...)
+- اثر MSA^[Membrane-Stabilizing Activity]. معمولا در بافت سبب بی‌حسی موضعی و در مجموع اثر ضد آریتمی دارد. عمدتا بتا بلاکرهایی که لیپوفیلیسیته بالایی دارند (مثل پروپرانولول)، می‌توانند خاصیت MSA قابل توجهی نشان دهند.
+
+**عوارض جانبی**:
+- اثرات ذاتی سمپاتومیمتیک یا ISA^[Intrinsic Sympatomimetic Activity] (همان پارشیال آگونیستی)  باعث کاهش شدت اثر اینوتروپیک منفی و برادی کاردی در بیمار و عارضه سرد شدن اندامهای انتهایی می‌شود. [[خلاصه جلسه 3 _ داروهای آلفا و بتا آنتاگونیست#^id2|*]]
+- ایجاد bronchoconstriction در بیماران آسماتیک
+- داروهای با لیپوفیلیسیته بالا: نفوذ به CNS $\longleftarrow$ عوارضی چون diziness, sedation, nightmare (اکسپرنولول، پیندولول، پروپرانولول)
+- در بعضی بیماران مستعد، سردی در اندامهای انتهای بدن مثل دست و پا (خصوصا افراد مستعد سندرم رینود)
+
+```ad-note
+**نکاتی که باید درمورد بتا بلاکرهای نسل 1 بلد باشیم**:
+- نسبت تمایل آن به رسپتورهای $\beta_1$ و $\beta_2$ و ویژگی ایجادکننده آن
+- خاصیت partial agonist یا ISA و ویژگی ایجادکننده آن
+- میزان حلالیت در چربی و نفوذ به CNS
+- مکانیسم‌های ثانویه‌ ایجادکننده Vasodilation : افزایش تولید $NO$ – تحریک گیرنده $\beta_2$ (یکی از blocker-$\beta$  ها باعث تحریک گیرنده‌ی $\beta_2$ در عروق ماهیچه‌ها و انقباض عروقِ خونرسانی به آن قسمت‌ها می‌شود.) – بلاک گیرنده‌ی $\alpha_1$ – بلاک ورود $Ca^{2+}$ (به نوعی $CCB$) – بازکردن کانال‌های $K⁺$ – خاصیت آنتی اکسیدانی
+- خصوصیات فارماکوکینتیکی
+```
+
+خاصیت ISA در بتا بلاکرها: ترکیب بتا بلاکری که در موقعیت متا یا پارا که معادل همان حلقه آریل اتانول آمینی است، گروهی با توانایی برقراری پیوند هیدروژنی داشته باشد، اثری مشابه هیدروکسیل های کاتکولی در موقعیت '3 و '4) و از این طریق تا حدی خاصیت آگونیستی ایجاد می‌کند. ^id2
+
+
+### پیندولول
+
+حلقه ایندول به جای حلقه آروماتیک
+دارای خاصیت ISA چشمگیر
+دارای خاصیت MSA متوسط
+آنتی آریتمی
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-16.png]]
+
+### تیمولول
+
+حلقه تیادیازول با یک استخلاف مورفولینی
+مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-17.png]]
+
+
+### اکسپرنولول
+
+بسیار لیپوفیل
+دارای CNS effect نظیر کابوس
+دارای خاصیت MSA
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-18.png]]
+
+### نادولول
+قطبی _ نفوذ کم به CNS
+طول عمر بالا
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-19.png]]
+
+
+### بونولول
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-20.png]]
+
+### کارتئولول
+دارای کمی خاصیت ISA
+مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-21.png]]
+
+### پنبوتولول
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-22.png]]
+
+### سوتالول
+از معدود بتا بلاکرهای آریل اتانول آمینی
+دارای کمی خاصیت ISA
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-23.png]]
+
+
+
+# Generation II $\beta$ blockers _ $\beta_1$ selective antagonists
+
+اصطلاحا cardio-selective اند و اثری روی $\beta_2$ در برونشیول ها نمی‌گذارند. پس برای بیماران آسمی خطرناک نیستند.
+
+این ترکیبات دو ویژگی دارند:
+- عدم استخلاف در موقعیت متا
+- وجود یک استخلاف با توانایی برقراری پیوند هیدروژنی در موقعیت پارا
+
+### پرکتولول
+
+دارای خاصیت ISA
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/images/image-24.png]]
+
+### اسبوتولول
+دارای خاصیت ISA
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-25.png]]
+
+### سلیپرولول
+دارای خاصیت ISA
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-26.png]]
+
+
+### اسمولول
+طول اثر کوتاه
+نیمه عمر 8 دقیقه
+استفاده از فرم I.V در طول جراحی
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-28.png]]
+
+development:
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-29.png]]
+
+### آتنولول
+دارای خاصیت MSA
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-27.png]]
+
+### بتاکسولول
+دارای خاصیت MSA (ضعیفتر)
+مورد استفاده در درمان open-angle glaucoma
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-30.png]]
+
+### متوپرولول
+دارای خاصیت MSA (ضعیفتر)
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-31.png]]
+
+### بیزوپرولول
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-32.png]]
+
+
+# Generation III $\beta$ blockers _ $\beta_1$ selective antagonists
+
+در زنجیره‌ی گروهی که متصل به نیتروژن است، استخلاف‌های بزرگی دارند و در آن قسمت‌ها گروهی دارند که معمولا توانایی برقراری پیوند هیدروژنی دارد. (گروه‌های مشخص شده در ترکیبات از چپ به راست: آمیدی، حلقه پریمیدین‌دیون، اوریدی)
+
+![[Official notes/Medical Chemistry/2/images/image-33.png]]
+
+
+# $\alpha_1$, $\beta_1$, $\beta_2$ antagonists
+### لابتالول
+$\beta_2$-partial agonist
+خاصیت MSA ملایم
+خاصیت ISA (به خاطر هیدروکسیل مشخص شده)
+
+![[image-36.png]]
+
+### کارودیلول
+خاصیت MSA قوی
+![[image-37.png]]
+
+### بوسیندولول
+![[image-38.png]]
+
+```ad-tip
+**ترکیبات دارای خاصیت MSA**
+- قوی: پروپرانولول، اسبوتولول، کارودیلول
+- ملایم: پیندولول، متوپرولول، بتاکسولول، لابتالول
+```
+
+```ad-tip
+**ترکیبات معروف دارای خاصیت ISA**
+- non-selective $\longrightarrow$ پیندولول، کارتئولول، سوتالول
+- selective $\longrightarrow$ پرکتولول، اسبوتولول سلیپرولول
+- لابتالول
+```
+
+# بتا بلاکرهای ایجادکننده vasodilation با مکانیسم ثانویه
+
+### تیلیسولول
+باز کردن کانالهای $K^+$ 
+![[image-39.png]]
+
+### کارتئولول
+$\beta_2$ agonist
+افزایش ترشح $NO$ 
+![[image-40.png]]
+
+### بوانتولول
+$\alpha_1$ antagonist
+
+![[image-41.png|293x141]]
+
+### کارودیلول
+$\alpha_1$ antagonist
+آنتی اکسیدان
+بلاک ورورد $Ca^{2+}$
+![[image-42.png]]
+