Initial setup: official notes and obsidian settings

Official notes/Darman/Session 05 _ Dyslepidemia.md

@@ -0,0 +1,478 @@
+
+## Statins
+
+مهار کننده رقابتی HMG coA reductase  هستند. این آنزیم در یکی از مراحل اولیه سنتز کلسترول در تبدیلHMG coA  به Mevalonate در یک فاز rate limiting نقش دارد و مهارش باعث افزایش LDL رسپتور و افزایش باز جذب هپاتیک LDL و تا حد کمتری VLDL و نهایتا LDL خون  را کم می‌کند. همچنین آپولیپوپروتئین b و TG کم میشه و توتال کلسترول را کم می‌کند. همانطور که گفتیم یکی از موثرترین داروها هستند و در کاهش مورتالیتی و کاهش ASCVD نقش دارند. در بیماران high risk فارغ از ریسک حوادث قلبی عروقی ما استاتین را به رژیم درمانی اضافه می‌کنیم. بسته به دوز اثرات مختلفی روی LDL دارند. high intensity statin بالای ۵۰ درصد LDL را کم می‌کند و روی TG به اندازه فیبرات ها موثر نیستند، بنابراین Moderately effective هستند و بیشتر مناسب بیماران با TG زیر 500 هستند. این داروها همچنین می‌توانند کمی HDL را (به اندازه ۵ تا ۱۰ درصد) نیز افزایش دهند. عموما استاتین را شب ها میدیم ولی آترواستاتین و رزواستاتین را به دلیل نیمه عمر بالا میتونیم هر زمانی از شبانه روز برای بیمار در نظر بگیریم.
+
+تفاوت بین استاتین ها:
+ <div class="rtl">Atorvastatin و Rosuvastatin نیمه عمر طولانی دارند که یه بار در روز میشه تجویز کرد برخلاف Simvastatin و Lovastatin که عموما نیمه عمر کوتاه دارند و یا دوبار در روز تجویز می‌شوند یا باید از اشکال دارویی extended release استفاده بکنیم.</div>
+
+<div class="rtl">Atorvastatin و Rosuvastatin  پرودراگ نیستند ولی Lovastatin پرودراگ است. Atorvastatin مسیر متابولیسمش CYP3A4 است ولی مسیر متابولیسم Rosuvastatin از طریق CYP2C9 است. Lovastatin  متابولیسمش با غذا افزایش می یابد ولی بقیه نسبت به غذا فرقی نمیکنند.</div>
+
+<div class="rtl">Atorvastatin ،Simvastatin و Lovastatin لیپوفیل هستند. و Rosuvastatin هیدروفیل است این قضیه روی عوارض آن ها تاثیر گذار است. مثلا عوارض عضلانی Rosuvastatin احتمالا نسبت به بقیه کمتر است.</div>
+
+بیشترین میوپاتی با Simvastatin دیده می شود که لیپوفیل است. (بخصوص در دوز های بالا به همین خاطر دوز بالای آن خیلی استفاده نمی شود)^[این نکته در آپولو بود اما در ویس نه]
+
+تجویز Rosuvastatin در بیماران نارسایی کلیه نیاز به adjust دوز دارد. می‌توانیم از Atorvastatin بدون adjust استفاده کنیم ولی ممکن است ریسک میوپاتی افزایش یابد. بسته به نارسایی کلیوی، در کلیرانس کراتینین 15 تا 30، روزواستاتین 5 تا 10 می دهیم .^[این نکته در آپولو بود اما در ویس نه]
+
+```sheet
+|*Statin*|*Bioavailability(%)*|*Half-Life(hr)*|*Metabolism*|*Prodrug?*|*Solubility*|
+|---|:---:|:---:|:---:|:---:|:---:|
+|Atorvastatin|14|14|3A4|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
+
+|Fluvastatin|24|3|2C9|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span> ^|
+
+|Lovastatin|$<$ 5|2-3|3A4|<span style="color: Green;">Yes</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
+
+|Pitavastatin|51|12|2C9,2C8|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
+
+|Pravastatin|17|1.5-2|N/A|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Turquoise;">Hydrophilic</span>|
+
+|Simvastatin|$<$ 5|2|3A4|<span style="color: Green;">Yes</span>|<span style="color: Gold;">Lipophilic</span>|
+
+|Rosuvastatin|20|20|2C9|<span style="color: Crimson;">No</span>|<span style="color: Turquoise;">Hydrophilic</span>|
+
+|Pharmakokinetic Difference Between Statins||||||
+```
+^^[slightly less than atorvastatin]
+### تداخلات دارویی استاتین ها
+
+1. سیکلوسپورین با Lovastatin، simvastatin و Atorvastatin:
+در ارتباط با آترواستاتین بعضی رفرنس‌ها می‌گویند که ۱۰ تا ۲۰ میلی گرم می‌شود داد، ولی با صرف نظر از آن، در ایران تنها استاتینی که می‌تواند با سیکلوسپورین تجویز شود Rosuvastatin با ماکزیمم دوز ۵ میلی‌گرم است. 
+
+ 2. اریترومایسین و کلاریترومایسین با Atorvastatin:
+ماکسیمم دوز آتورواستاتین همراه کلاریترومایسین ۲۰ میلی گرم در روز است.
+
+3. آب گریپ فروت:
+مصرف آب گریپ فروت در کنار اکثر استاتین‌ها ممنوعیت دارد و توصیه می‌کنیم کلاً گریپ فروت مصرف نکنند. یا بالای 1.2 L/day  استفاده نشود.
+
+4. فیبرات و استاتین:
+ هر چند ترکیب رایجی است، اما معمولاً فیبرات انتخابی ما Fenofibrate است نه Gemfibrozil، ولی در شرایطی که نمی‌توانیم فنو فیبرات بدهیم مثل بیمار نارسایی کلیوی دارد، می‌توانیم Gemfibrozil با ماکزیمم دوز ۲۰ میلی گرم برای Atorvastatin و ۱۰ میلی گرم  برای Rosuvastatin استفاده کنیم. 
+
+5. آمیودارون:
+با Simvastatin و Lovastatin نیاز به adjust دوز دارد و ماکسیمم دوز Simvastatin 20 است.
+
+6. آملودیپین:
+ <div class="rtl">Simvastatin و Lovastatin ماکسیمم دوز 20 میلی گرم دارند.</div>
+
+7. وریکونازل:
+ با  Simvastatin و Lovastatin منع مصرف دارد.
+
+8. آزول های خوراکی:
+<div class="rtl">Simvastatin و Lovastatin ماکسیمم دوز 20 میلی گرم دارند.</div>
+
+```sheet
+||*Lovastatin*|*Pravastatin*|*Simvastatin*|*Fluvastatin*|*Pitavastatin*|*Atorvastatin*|*Rosuvastatin*|
+
+|*Amiodarone*|Daily dose<br> NTE 40$mg$||Daily dose<br> NTE 20$mg$|||||
+
+|*Amlodipin*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 20$mg$||||
+
+|*Boceprevir*|<span style="color: Crimson;">CI</span> ^^||<span style="color: Crimson;">CI</span>||Daily dose<br> NTE 40$mg$||
+
+|*Colchicin*|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|
+
+|*Cyclosporine*|<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 20$mg$|<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 20$mg$||<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 5$mg$|
+
+|*Danazol*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||<span style="color: Crimson;">CI</span>||||
+
+|*Diltiazem*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 10$mg$||||
+
+|*Verapamil*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 10$mg$||||
+
+|*Dronedarone*|Daily dose<br> NTE 20$mg$||Daily dose<br> NTE 10$mg$||<span style="color: Crimson;">CI</span>||
+
+|*Erythromycin*|<span style="color: Crimson;">CI</span>||<span style="color: Crimson;">CI</span>||Daily dose<br> NTE 1$mg$|||
+
+|*Clarithromycin*|<span style="color: Crimson;">CI</span>|Daily dose<br> NTE 40$mg$|<span style="color: Crimson;">CI</span>|||Daily dose<br> NTE 20$mg$||
+
+|*Telithromycin*|<span style="color: Crimson;">CI</span>||<span style="color: Crimson;">CI</span>||||
+
+|*Gemfibrozil*|<span style="color: Crimson;">CI</span>||<span style="color: Crimson;">CI</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>|<span style="color: Khaki;">Use with<br>caution</span>||Daily dose<br> NTE 10$mg$|
+
+|*Grapefruit juice ^*|<span style="color: Chocolate;">Avoid use</span>||<span style="color: Chocolate;">Avoid use</span>|||<span style="color: Chocolate;">Avoid excess<br>quantities<br>($>\ 1.2\ L/day$)</span>||
+
+|Select Drug-Drug Interaction with Statins||||||||
+```
+^^[$>$ 1 quart per day]
+^^^[Contra indicated]
+### عوارض استاتین ها
+
+استاتین‌ها به‌خوبی تحمل می‌شوند و در کارآزمایی‌های بالینی، کمتر از ۴٪ بیماران به دلیل عوارض جانبی مصرف دارو را قطع می‌کنند.
+
+1. سمیت کبدی:
+که به‌صورت افزایش آنزیم‌های کبدی به بیش از سه برابر حد بالای نرمال تعریف می‌شود، در کمتر از ۲٪ بیماران گزارش شده است و جدی نیست و بعد از کاهش دوز یا قطع دارو به بیس‌لاین بر می‌گردد. آنزیم‌های کبدی باید در شروع درمان و سپس بر اساس نیاز بالینی چک شوند.
+
+2. عارضه عضلانی (Statin associated muscle symptoms) SAMS:
+این عارضه ممکن است myalgia (درد عضلانی)، میوپاتی و رابدومایولایزیس باشد، میالژی یعنی یک درد عضلانی بدون افزایش CK. میوپاتی یعنی ضعف و درد‌ی که در عضلات هست با یا بدون آنزیم کراتین کیناز. این حالت در استاتین‌های موجود در دوزهای تأییدشده، از ۰٪ تا کمتر از 0.5٪ گزارش شده است. نیاز نیست که کراتین کیناز به صورت روتین مانیتور شود اما اگر علائم بروز کرد چک می‌کنیم. علائم را به بیمار هشدار نمی دهیم چون باعث افزایش بروز علائم می‌شود مگر تداخل دارویی یا ریسک فاکتور خاصی وجود داشته باشد.
+
+ عارضه SAMS یک اسپکتروم از میالژی ساده است که علائمی می‌تواند داشته باشد: دردهای عضلانی، کوفتگی عضلانی، سفتی عضله، حساسیت به لمس، کرامپ عضلانی که هنگام یا بعد از ورزش ایجاد می‌شود (و *نه* گرفتگی‌های شبانه) (عموما به صورت دوطرفه است و با ضعف عضلات پروگزیمال همراه است. مثلا فرد میگه وقتی شونه میکشم، آشپزی می‌کنم اذیت میشم، روی صندلی می‌شینم سخته بلند شم ولی راه میرم مشکلی ندارم یا طولانی مدت عضله پروگزیمال استفاده می‌کنم برام سخته)، عموما در 6 ماه اول درمان است و بیماری که بعد از دو سال از ضعف عضلانی شکایت می کند به علت این دارو نیست.
+ 
+3. میوپاتی:
+ضعف عضلاتی که ربطی به درد نداشته باشد و لزوماً همراه با افزایش CK نیست. ولی در میوزیت Myositis کراتین کیناز بالا می رود. میوزیت التهاب در سطح عضله است که با بیوپسی مشخص می‌شود. در مایونکروز کراتین کیناز خیلی رفته بالا و بالای 3 برابر mild ، بالای 10 برابر moderate و بالای 50 برابر severe است. در مایونکروز به خصوص در بالای 10 برابر استاتین را قطع می کنیم . ربدومیالیز هم مایونکروز با دفع میوگلوبین در ادرار  (myoglobinuria)است و همراه با افزایش کراتینین که استاتین را قطع می کنیم.
+
+4. عوارض نادری همچون اختلالات شناختی و چشمی هم گاها مشاهده می‌شوند.
+
+هرچه دوز بالاتر باشد این عوارض بیشتر است. ورزش شدید، کم کاری تیروئید، فقر ویتامین D و بعضی داروها می‌توانند عوارض را تشدید کنند. کیوتن نیز ممکن است باعث افزایش عوارض شود.
+
+برخی شواهد نشان می‌دهند که استاتین‌ها ممکن است خطر ایجاد دیابت را افزایش دهند (با رزواستاتین بیشتر از آتورواستاتین ممکن است این مشکل ایجاد شود.) در افرادی که سندروم متابولیک دارند خود فرد قند بالای 100 دارد یا BMI بالاتر از 30 و A1C بیشتر از 6 دارد، ریسک بیشتری دارند. اما با توجه به مزیت بالینی ثابت‌شده درمان با استاتین، این مزیت به‌وضوح بیشتر از خطر ایجاد دیابت است؛ بنابراین درمان با استاتین به دلیل نگرانی از این عارضه نباید قطع یا اجتناب شود.
+
+بعد از شروع استاتین ها 4 تا 12 هفته لیپید پروفایل را چک می کنیم و بعد از آن هر 3 تا 12 ماه. میخواهیم که LDL بیش از 50 درصد کاهش یابد و در عمده بیماران به زیر 55 و در برخی بیماران به زیر 70 برسد.
+
+به‌جز Pravastatin و Pitavastatin، سایر استاتین‌ها توسط سیستم Cytochrome P‑450 (CYP) متابولیزه می‌شوند که در این میان Lovastatin و Simvastatin بیشترین خطر برای تداخلات دارویی را دارند. زمان لازم برای رسیدن به حداکثر اثر روی لیپیدها برای استاتین‌ها معمولاً ۴ تا ۶ هفته است.
+
+```sheet
+||*Daily dose range*|*Low intensity*|*Moderate intensity*|*High intensity*|
+|*Amount of LDL-C lowering*||*$<$ 30%*|*30 to 49%*| *$\geq$ 50%*|
+|*Lovastatin*|20 to 80 $mg$|20$mg$|40 to 80 $mg$| - |
+|*Pravastatin*|10 to 80 $mg$|10 to 20 $mg$| 40 to 80 $mg$|-|
+|*Simvastatin*|10 to 40 $mg$|10 $mg$| 20 to 40 $mg$|-|
+|*Fluvastatin*|20 to 80 $mg$|20 to 40 $mg$|40 $mg$ twice daily<br> (or XL) 80 $mg$<br> once daily|-|
+|*Pitavastatin*|1 to 4 $mg$| - | 1 to 4 $mg$| - |
+|*Atorvastatin*| 10 to 80 $mg$| - | 10 to 20 $mg$| 40 to 80 $mg$|
+|*Rossuvastatin*|5 to 40 $mg$| - | 5 to 10 $mg$ | 20 to 40 $mg$|
+```
+
+```sheet
+|*Statin*|*30-50<br>(CKD<br> stage 3)*^|*15-29<br> (CKD<br> stage 4)*^|*$<$ 15 or HD*^|*Comments*|*Dose recommended by KDIGO guidelines*|
+|:-----:|:-----:|:-----:|:-----:|:-----:|:-----:|
+
+|Atorvastatin|10 - 80|10 - 80|10 - 80| No dossage adjustment recommended| 20$mg/day$|
+
+|Fluvastatin|10 - 80 | 10 - 40 | 10 - 40 | Doses $>$ 40 $mg$ not studied in severe renal impairments| 80 $mg/day$|
+
+|Lovastatin|20 - 80| 10 - 40| 10 - 40|Labeling cautions against doses<br> $>$ 20 $mg$ when CrCI $>$ 30 $mL/min/1.73^2$ |Not studied|
+
+|Pitavastatin|1 - 2|1 - 2|1 - 2|Avoid 4 $mg$ based on PK|2 $mg/day$|
+
+|Pravastatin|20 - 80|10 - 80|10 - 80|Labeling recommends initial doses of<br>10 $mg$ if significant renal impairment| 40 $mg/day$|
+
+|Simvastatin|20 - 80|5 - 40|5 - 40|Labeling recommends initial doses of<br> 5 $mg$ if CrCI $<$ 30 $mL/min/1.73m^2$|40 $mg/day$<br> (ezetimibe/simvastatin 10/20 $mg.day$)|
+
+|Rosuvastatin|5 - 40|5 - 10|Unknown|- |10 $mg/day$|
+|Dosing of Statin Agents in Chronic Kidney Disease|||
+```
+^^[Dosing by eGFR $mL/min/1.73m^2$ in $mg$ from package insert]
+آترواستاتین را تا 80 میلی گرم در CKD می توان داد هر چند گایدلاین های نفرولوژی توصیه کردند به 20 میلی گرم محدودش کنیم. در بیمارانی که  PCI شدند بر اساس LDL می توان دوز را بالا برد ولی ریسک میوپاتی در آنها بیشتر است. رزواستاتین در GFR  زیر 15 یا بیماران دیالیزی unknown  است و گایدلاین توصیه کرده حداکثر 10 میلی گرم دهیم.
+
+
+## Ezetimibe
+
+مهار کننده باز جذب کلسترول و فیتوسترول (استرول گیاهی) است. کلسترول کمتری به کبد می‌رسد که این امر باعث افزایش بیان^[Upregulation] گیرنده‌های LDL می‌شود.این موضوع باعث کاهش کلسترول سرم و افزایش جبرانی در بیوسنتز کلسترول می‌گردد. ازتیمایب به طور متوسط کلسترول LDL را ۱۸ تا ۲۲٪ کاهش می‌دهد و عمدتاً در ترکیب با یک استاتین استفاده می‌شود به خصوص وقتی نمی توانیم از high intensity statin استفاده کنیم. ازتیمایب تری‌گلیسریدها را ۷٪ تا ۹٪ کاهش می‌دهد و کلسترول HDL را به‌طور خفیف ( 1 تا 2 درصد) افزایش می‌دهد.
+
+دوز دارو $mg$ 10 یکبار در روز است. نارسایی کلیوی و نارسایی کبدی خفیف، adjust  نمی‌خواهند.( در نارسایی کبدی شدید توصیه به عدم تجویز می‌شود.)
+
+اثر این دارو پس از دو هفته شروع می‌شود و جذب آن، تحت تاثیر غذا نیست. (هر زمانی از شبانه روز می‌تواند مصرف شود.)
+
+عوارض زیادی ندارد بلکه بخاطر نگهداشتن کلسترول در دستگاه گوارش، عوارضی مثل درد شکمی، اسهال، arthralgias، سرفه، خستگی و درد پشت را نشان می‌دهد.
+
+به ندرت ممکن است باعث افزایش آنزیم های کبدی شود، به همین دلیل در نارسایی های حاد کبدی یا بالا بودن آنزیم های کبدی ای که علت خاص ندارد، استفاده نمی‌شود.
+
+در   combination با سیکلوسپورین، حداکثر دوز ازتیمایب $mg$ 5 است. (به علت تداخل با سیکلوسپورین)
+
+اگر همزمان با کلستیرامین تجویز شد، 2  ساعت قبل یا 4 ساعت بعد از مصرفِ کلستیرامین، استفاده شود. (زیرا جذب ازتیمایب کم می‌شود.)
+
+ازتیمایب می‌تواند باعث افزایش International normalized ratio (INR) شود پس اگر با وارفارین داده شد، تا دو هفته، هر 3 تا 7 روز INR پایش شود.
+
+## Fibric acid derivatives
+
+فیبرات ها از طریق فعال کردن رسپتور های (PPAR-α) Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha که رسپتور هسته ای است که در عملکرد سلول موثر است، عمل می‌کنند و باعث کاهش لیپوپروتئین هایی که حاوی تری‌گلیسیرید اند مانند VLDL,IDL شده (20%-60%) و به ندرت نیز باعث افزایش HDL می‌شوند.( روی LDL خیلی اثر ندارند ودر برخی بیماران، مانند کسانی که تری‌گلیسیرید خیلی بالایی دارند، حتی می‌تواند باعث افزایش LDL شود.) پس این دارو ها بیشتر روی تری‌گلیسیرید موثرند. (تجویز برای TG های بالای 500mg/dl)
+
+<div class="rtl">PPAR گاما هم داریم که داروهای دیابت مثل پی‌اوگلیتازون روی آن، تاثیر می‌گذارند.</div>
+
+<div class="rtl"> Fenofibrate بعد از دو هفته و gemfibrozil بعد از 3-4 هفته اثر خود را نشان می‌دهند.</div>
+
+<div class="rtl">Gemfibrozil باید با معده ی خالی مصرف شود.(نیم ساعت قبل از وعده ی غذایی) 600mg دوبار در روز.</div>
+اما Fenofibrate تا $mg$ 200 یکبار در روز، زمان مصرف نسبت به غذا هم مهم نیست.
+
+<div class="rtl">Gemfibrozil باعث مهار گلوکورونیدیشن می‌شود که تمام استاتین ها (به جز فلوواستاتین) از این طریق متابولیزه می‌شوند در نتیجه ممکن است ریسک میوپاتی را زیاد کند پس با داروهایی مثل سیمواستاتین و لواستاتین تجویز نشود و اگر خواستیم در کنار استاتین، فیبرات بدهیم، فنوفیبرات برایمان انتخابی است.</div>
+
+<div class="rtl">Gemfibrozil با لواستاتین، پراواستاتین و سیمواستاتین داده نمی‌شود.</div>
+
+حداکثر $mg$ 10 رزواستاتین و یا $mg$ 20-10 آتورواستاتین می‌توانیم به همراه gemfibrozil بدهیم.
+
+در نارسایی کلیوی (GFR<30)، ترجیحمان gemfibrozil است. در سایر موارد، فنوفیبرات گزینه ی خوبی است.( در بیماران هایپراوریسمی برایمان سودمند است)
+
+```sheet
+|*Lipid-lowering drug*|*LDL cholesterol*|*HDL cholesterol*|*Triglycerides*|*Total cholesterol*|
+
+|Fenofibrate|-31% to +45%|+9% to +23%|-23% to -54%|-9% to -22%|
+
+|Gemfibrozil|-30% to +30%|+10% to +30%| -20% to -60%| -2% to -16%|
+
+|Fibric Acid Derivatives Effectiveness|||||
+```
+
+
+```sheet
+|*Medication*|*Usual dose*|*Creatinine clearance 30-59 $mL/min$*|*Creatinine clearance 31-80 $mL/min$*|*Creatinine clearance 30 $mL/min$ or hemodialysis*|
+
+|*Gemfibrozil*|600 $mg$ twice daily||<span style="color: Khaki;">No specific recommendations</span>|<span style="color: Coral;">Not recommended</span>|
+
+|*Fenofibrate (Fenoglide$^®$)*|40-120 $mg$ daily||Start at lowest dose of 40 $mg$ daily|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Tricor$^®$*|48-145 $mg$ daily|Start at lowest dose of 48 $mg$||<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Fibricor$^®$)*|35-105 $mg$ daily||Start at lowest dose of 35 $mg$|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Liofen$^®$)*|50-150 $mg$ daily||Start at lowest dose of50 $mg$ daily|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Antara$^®$)*|43-130 $mg$ daily||Start at lowest dose of 43 $mg$ daily|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Lofibra$^®$) tablets*|54-160 $mg$ daily||Start at lowest dose of 54 $mg$|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Lofibra$^®$) micronized*|67-200 $mg$ daily||Start at lowest dose of 67 $mg$| <span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Triglide$^®$)*|160 $mg$ daily||<span style="color: Tomato;">Avoid use</span>|<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|*Fenofibrate (Trilipix$^®$)*|45-135 $mg$ daily|Start at lowest dose of 45 $mg$||<span style="color: Crimson;">Contraindicated</span>|
+
+|Dosing of Fibric Acid and Fenofibric Acid Derivatives in Renal Insufficiency|||||
+```
+
+تیتراسیون دوز این داروها هر 4-8 هفته است.
+
+<div class="rtl">Gemfibrozil بخاطر اثر روی CYP2C9، با وارفارین تداخل می‌دهد. (مشتق چپگرد وارفارین از این طریق متابولیزه می‌شود) از آنجاییکه باعث افزایش اثر وارفارین می‌شود، ممکن است INR بیمار بالا برود و این اثر تا دو هفته بروز کند. (این تداخل با فنوفیبرات هم دیده می‌شود اما کمتر.)</div>
+
+همانطور که قبلا گفته شد، در صورت تجویز همزمان وارفارین و ازتیمایب نیز باید INR پایش شود.
+
+عوارض: بیشتر عوارض گوارشی دیده می‎‌شود مانند تهوع، استفراغ، اسهال، درد های شکمی، نفخ، یبوست و dyspepsia.
+
+فنوفیبرات در 2%-4% موارد ممکن است راش جلدی ایجاد کند.(خیلی اهمیتی ندارد چون احتمالش کم است.)
+
+ممکن است باعث ایجاد abnormalitie در LFT شوند.
+
+فنوفیبرات می‌تواند باعث افزایش کراتینین شود؛ اگر ایجاد کرد دارو را قطع می‌کنیم و اگر مشکل برطرف شد، دوباره  gemfibrozile را شروع می‌کنیم.
+
+در صورت تجویز فنوفیبرات، حتما سه ماه بعد از شروع renal function تست شود و اگر نرمال بود هر 6 ماه تست شود.
+
+ریسک میوپاتی ناشی از استاتین ها با gemfibrozile بیشتر می‌شود و با فنوفیبرات کمتره.
+
+<div class="rtl">LFT تا یکسال هر سه ماه، و بعد از آن هروقت indicated بود، در طی دریافت فیبرات ها مانیتور بشود.</div>
+
+## Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9(PCSK9) Inhibitors
+
+این داروها، PCSK9 monoclonal antibodies هستند.
+
+<div class="rtl">Alirocumab و Evolocumab  هردو به صورت زیر جلدی تزریق می‌شوند. اینها مونوکلونال آنتی بادی اند که به PCSK9 باند می‌شوند.</div>
+
+<div class="rtl">PCSK9 در واقع به LDL receptor  های روی هپاتوسیت ها باند می‌شود و تخریب LDL رسپتورها را تشدید می‌کند. کاهش LDL رسپتور که نقش اصلی در برداشت LDL از خون را دارد، باعث افزایش LDL می‌شود. در نتیجه دارویی که از تخریب این رسپتورها جلوگیری کند، باعث کاهش LDL می‌شود.</div>
+
+درنتیجه این داروها از طریق مهار PCSK9، باعث کاهش اتصال آن به LDL رسپتورها شده و تعداد رسپتورها روی هپاتوسیت ها افزایش پیدا کرده و نهایتا 60%-70% LDL را کاهش می‌دهد.
+
+<div class="rtl">Potent ترین داروها برای کاهش LDL اند و حوادث قلبی-عروقی را کاهش می‌دهند. (بخصوص در secondary prevention)</div>
+
+در ایران ما Evolocumab را داریم.
+
+این داروها خصوصا روی بیمارانی استفاده می‌شوند که روی ماکزیمم دوز استاتین هستند.
+
+```sheet
+|*Lipid-Lowering Drug*|*LDL Cholesterol*|*HDL Cholesterol*|*Triglycerides*|*Total Cholesterol*|
+
+|*Alirocumab*|-48% to -71%|||-46% to -59%|
+|*Evolocumab*|-48% to -71%|||-46% to -59%|
+|PCSK9 Inhibitors Effectiveness|||||
+```
+
+```sheet
+|*PCSK9 inhibitor*|*Presentation*|*Dose*|*Side effects*|
+|*Alirocumab*|75 or 150 $mg$ subcutaneous injection|75-150 $mg$ once every 2 week subcutaneous injection or<br>300 $mg$ once every month subcutaneous injection|- Injection site reations<br>- nasopharyngitis<br>- Influenza<br>- Upper respiratory tract infections<br>- Urinary tract infection<br>- Elevation in liver enzymes|
+
+|*Evolocumab*|140 or 420 $mg$ subcutaneous injection|140 $mg$ once every 2 week subcutaneous injection or<br> 420 $mg$ once every month subcutaneous injection|- Injection site reactions<br>- Nasopharyngitis<br>- Influenza<br>- Upper respiratory tract infections<br>- Urinary tract infection<br>- Back pain|
+
+|PCSK9 Inhibitors||||
+```
+**جدول دوز اولوکومب مهم است.**( Alirocumab چون در ایران نیست اهمیتی ندارد.)
+
+در بیماران familial hypercholesterolemia ، ممکن است $mg$ 420، هر یک تا دو هفته نیز داده شود.
+
+مهمترین عوارض آنها، واکنش های حین تزریق است. عفونت های تنفسی فوقانی، درد شکمی، درد پشت و عفونت های ادراری از عوارض این داروهاست.
+
+این داروها یخچالی اند. نیم ساعت پیش از تزریق از یخچال بیرون می‌آوریم. (بهتر است گرم کردن دارو با سایر روش ها از جمله چرخاندن بین دو دست اتفاق نیفتد و اجازه دهیم خودش به دمای محیط برسد.)
+
+اگر بیمار،Evolocumab  را میس کرد و time to next dose آن بالای 7 روز بود، همان دوز جدید را می‌زنیم. اما اگر زیر 7 روز بود باید دوز از دست رفته را مصرف کند و دوزهای بعدی را منظم بزند. (مثلا قرار بود هر دو هفته یکبار تجویز شود و شخص قرار بوده این شنبه تزریق کند ولی فراموش کرد، اگر سه شنبه یا چهارشنبه است می‌تواند تزریق را انجام دهد اما اگر شنبه ی بعدی یادش افتاد و زیر 7 روز به دوز بعدی مانده بود، دارو را hold بکند و دوز منظم را بزند.)
+
+تزریق می‌تواند در ناحیه دور شکم، کشاله ی ران و یا پشت بازو انجام شود.( به صورت زیرجلدی)
+
+<div class="rtl">Evolocumab تا 30 روز می‌تواند در دمای اتاق نگهداری شود.</div>
+
+<div class="rtl">Alirocumab چون در ایران وجود ندارد مورد بحث ما نیست.</div>
+
+### Small interfering RNA (inclisiran)
+
+این RNA ها، باعث مهار بیان ژن PCSK9 در کبد می‌شوند.
+
+درواقع PCSK9 inhibitor ها دو دسته اند:
+1. Mono clonal antibody $\rightarrow$ Evolocumab & Alirocumab
+2. PCSK9-small interfering RNA $\rightarrow$ inclisiran
+
+<div class="rtl">Inclisiran داروی جدیدی است که هنوز وارد ایران نشده و نقشش هم خیلی مشخص نیست. به صورت زیرجلدی هر 3 ماه برای 2 دوز و بعد از آن هر 6 ماه داده می‌شود.</div>
+ 
+عوارض زیادی ندارد، بیشتر به ماکزیمم دوز استاتین در بیماران familial hypercholesterolemia یا High SCVD risk ها اضافه می‌شود.
+
+در بیمارانی که به علت آلرژی یا ضعف عضلات یا آرتریت یا... نمی‌توانند evolocumab بزنند، Inclisiran داروی خوبی است.
+
+## Bile Acid Sequestrants (BAS)
+
+از این دسته، داروی Cholestyramine در ایران موجود است.
+
+این دارو یک رزین است. این دارو، مولکول بزرگی است که به نمک های صفراوی باند شده و اجازه ی جذب کلسترول از دستگاه گوارش را نمی‌دهد. (کمپلکسی بین رزین و نمک های صفراوی ایجاد می‌شود)
+
+هرچه Bile acid از دستگاه گوارش از دست برود، به دنبال آن، کلسترول توسط کبد به Bile تبدیل شده و باعث کاهش LDL می‌شود.( نهایتا upregulation برای LDL رسپتور اتفاق افتاده و باعث کاهش LDL در خون می‌شود.)
+
+این داروها خیلی موثر نیستند و حتی خودشان می‌توانند باعث افزایش TG بشوند. (در بیمارانی با TG بالای 300، منع مصرف داریم.)
+
+این دارو بیشتر برای کسانی که استاتین منع مصرف دارد (مانند خانم های باردار) یا استاتین و سایر داروها باعث بهبود نشدند، تجویز می‌شود.
+
+```sheet
+|*Lipid-lowering drug*|*LDL cholesterol*|*HDL cholesterol*|*Triglycerides*|*Total cholesterol*|
+
+|*Cholestyramine*|-15% to -30%|+3% ro +5%|May increase in patients with elevated triglycerides| -10% to - 25%|
+
+|*Colesevelam*|-15% ro -18%|+3% to +5%||-70% to -10%|
+
+|*Colestipol*|-15% to -30%|+3% to +5%||-10% to 25%|
+
+|Bile Acid Sequestrants Effectiveness|||
+```
+
+```sheet
+|*Lipid-lowering drug*|*Presentation*|*Dose*|
+|*Cholestyramine*|4 $g$ packets|4-24 $g/day$ in two or more divided doses|
+
+|*Colesevelam*|1. 625 $mg$ tablets<br>2. 3.75 $g$ oral suspension packet|1. 3750 $mg/day$ as a single dose or divided twice daily with meals<br> 2. One packet once a day with meals|
+
+|*Colestipol*|1. 5 $g$ packets<br>2. 1 $g$ tablets|1. 5-30 $g/day$ as a single dose or divided<br>2. 2-16 $g/day$ as a single dose or divided|
+
+|Bile Acid Sequestrants|||
+```
+**بخش مربوط به** **Cholestyramine** **جدول مهم است.**
+
+این داروها جذب نمی‌شوند. عوارضی مانند یبوست، نفخ و bloating دارند. (در 20% موارد)
+
+ ازآنجایی که عوارض گوارشی زیادی دارد، حتما با یک لیوان آب یا آبمیوه ی سرد مصرف شود. (همزده شود تا نفخ آن به حداقل برسد.)
+ 
+فیبر نیز می‌تواند یبوست و نفخ ناشی از آن را کاهش بدهد.
+
+این دارو جذب ویتامین های محلول در چربی را کاهش می‌دهد. (مصرف مولتی ویتامین با فاصله) و در طولانی مدت ممکن است باعث فقر در ویتامین D و سایر ویتامین های محلول در چربی شود.
+
+بسیاری از بیماران به علت این عوارض دارو را کنار می‌گذارند درنتیجه با دوز پایین شروع می‌کنیم و با حداقل $ml$ 240-180 آب یا آبمیوه (یک لیوان کامل). با نوشابه مصرف نشود.
+
+طی مصرف دارو، مایعات زیاد مصرف شود.( برای کاهش عوارض گوارشی)
+
+<div class="rtl">Colesevelam عوارض کمتری دارد منتها در ایران نداریم. (گران تر هم هست.)</div>
+
+<div class="rtl">colesvelam همindication  در بیماران دیابتی نوع دو داره. تمام این داروها چون جذب نمیشن به ویتامین های محلول در چربی باند شده و نمی‌گذارند جذب شوند. داروهای دیگه ای هم که narrow therapeutic index اند یا پتانسیل جذب دارند بهتره با فاصله مصرف بشوند مثل دیگوکسین، وارفارین، بتابلاکر ها،  تیروکسین و تیازیدها و همچنین حتی ویتامین های محلول های در آب مثل فولیک اسید. بهتره این داروها یکساعت قبل یا چهارساعت بعد از مصرف کلستیرامین بدیم. بعد 2 تا 4 هفته اثر می‌کنند. وقتی TG زیر ۳۰۰ رسید می‌توانیم از این داروها استفاده کنیم. </div> 
+کاربرد دیگری که دارند، کلستیرامین برای کمک به دفع بیمارانی که مسمومیت با لفلوناماید پیدا میکنن یا لفلوناماید مصرف می‌کنند و می‌خواهند باردار شوند چون حالت عادی کسی که لفلوناماید مصرف می‌کنه تا دوسال نمی‌تواند باردار بشود ولی با مصرف این داروها تا ۱۱ روز، ۴ گرم هرساعت یا دوز های بالاتر از طریق مهار سیکل انتروهپاتیک این داروها کمک می‌کنند که سریع تر به غلظت زیر $ng/ml$ ۰.۱ برسند^[استاد عدد غلظت رو مطمئن نبودن] و در pregnancy و toxicity کمک کننده هستند.
+در تیروتوکسیکوز هم ممکنه استفاده بشوند.  
+
+## Niacin
+
+نیاسین استفاده بالینی نمی‌شود.
+
+## Bempedoic acid
+  
+<div class="rtl">Bempedoic acid : باعث کاهش LDL در حد ۱۸ تا ۲۰ درصد می‌شود. این دارو ميتونه LDL رو کم بکنه و با آنزیم ATP citrate lease (ACL) باند می‌شود که این آنزیم یک مرحله قبل از آنزیم HMG-CoA هست. درواقع از تبدیل سیتراتی که از میتوکندری مشتق شده به استیل کوآ کربوکسیلاز جلوگیری می‌کنه(همین استیل کوآ هستش که توسط HMG-CoA متابولیزه میشه). یعنی بر یک مرحله قبل از استاتین‌ها اثر می‌کنند.</div>
+نکته: این اثر را فقط در هپاتوسیت ها دارد و در سلول های عضلانی نداره و عوارضی مثل میوپاتی رو نداریم.  
+حدود ۱۵ تا ۲۰ درصد و نهایتا ۳۸ درصد در کامبینیشن با Ezetimibe میتونه LDL رو کم بکنه.  
+
+در سال 2020 تایید شدند، برای درمان بیمارهای فمیلیال هایپر کلسترولمی یا established ASCVD بخصوص در بیمارانی که استاتین intolerance هستند و به دلایلی نمی‌توانند استاتین تحمل کنند که توانستندmajor adverce cardiovascular event (MACE) را در این بیماران کم کنند.
+
+عارضه مهم این دارو افزایش اوریک اسید است. قرص های ۱۸۰ میلی گرم که جدید هستند رو در بازار دارویی داریم و هرزمانی از شبانه روز میشه مصرف کرد و نسبت به غذا مهم نیست و HDL رو حد ۵ درصد ممکنه تحت تاثیر قرار بده و LDL را در حد ۱۵ تا ۲۰ درصد کم میکنه و بر TG اثر ندارد.
+
+۱۸۰ میلی گرم یکبار در روز فارغ از غذا استفاده و dosage adjustment خاصی در نارسایی کلیوی و کبدی ندارد (محدودیت مصرف در GFR زیر ۳۰ دارد) مهترین عوارض آن Gout و هایپراوریسمی است که در برخی موارد اگه سابقه نقرس باشد حدود ۱۱ درصد احتمال تشدید نقرس شود.
+
+این دو عارضه dose-related است بخاطر اثرات فارماکولوژیک درواقع این دارو میاد OAT2 توبولار که مسئول ترشح اوریک اسید در کلیه هست رو مهار میکنه به همین دلیل تا ۴ هفته اول درمان باعث افزایش اوریک اسید می‌شود.
+باقی عوارض شامل احتمال ایجاد cholelithiasia (سنگ‌های صفراوی) و کمی ممکنه کرات اوریک اسید را افزایش بده و آنزیم های کبدی هم ممکنه ناچیز افزایش بده.
+
+عارضه نادر گزارش شده پارگی تاندون است که در چند هفته تا چند ماه بعد از شروع مصرف در بیماران دارای ریسک فاکتورهایی مثل سن بالای ۶۰ سال، مصرف همزمان فلوروکینولون و یا استروئید سیستمیک، نارسایی کلیوی و یا سابقه آسیب تاندونی دارند باید به آن توجه شود.
+
+> [!figure]
+![[Official notes/Darman/images/image-21.png|522]]
+مکانیسم عمل داروهای موثر در دیس‌لیپیدمی
+
+مثل PCSK9 Inhibitor که روی بیان ژنی اثر می‌گذراند یا مونوکولونال انتی‌بادی‌ها که روی خود PCSK9 اثر دارند که نمی‌گذارند رسپتور‌ها degrade شوند، ازتیمایب روی بازجذب دستگاه گوارش از طریق مهار NPC1L1 در روده باریک تاثیر می‌گذراند.  
+
+## Omega-3
+
+امگا۳: فتی اسید های امگا ۳ مثل ایکوزاپنتانوییک اسید (EPA) و دیکوزاهگزانوییک اسید (DHA) که شایع ترین فتی اسید بلند زنجیری هست که در روغن ماهی دیده می‌شود. این‌ها TG را ۳۰ تا ۴۵ درصد کاهش می‌دهند.  
+
+```ad-tip
+بیشتر به درد مریض هایی با TG بالا می‌خورد و دوز های بالایی از این داروها باید مصرف شود (امگا ۳ های معمولی هزار گرم آن ۳۰۰ میلی گرم امگا ۳ دارد پس خیلی اوقات ممکنه نیاز باشه ۱۲ تا قرص یا کپسول مصرف بشه تا مؤثر شوند). 
+```
+
+دوز های ۲تا ۴ گرم از icosapent ethyl در TG های بوردر لاین باعث کاهش حوادث قلبی عروقی شده یعنی بیماران ASCVD ریسک دارند یا دیابتی‌هایی که ریسک فاکتور های متعدد دارند.
+
+دوز بالای ۲ تا ۳ گرم ان میتواند خواص ضدانعقاد و ضدپلاکت داشته باشد، بنابراین این داروها ممکنه باعث افزایش ریسک خونریزی در بیمارانی که انتی‌کواگولانت می‌گیرند بشوند.
+بوی تند و بد ماهی ممکنه این بیماران را اذیت کند‌ و باعث اختلال چشایی شود. می‌توان به بیمار آموزش داد که دارو در فریز بزارد و ژلاتین آن یخ بزند و درنتیجه بو ماهی کمتر اذیت ‌کند. عارضه گوارشی معمول آن dyspepsia است
+
+بعضی این فرآورده ها ممکنه حاوی جیوه باشند که بهتره در بخصوص خانم‌های باردار فرواورده های بدون جیوه استفاده کنند.
+
+```sheet
+|*Omega-3 fatty acids*|*Presentation*|*Dose*|
+
+|*Omega-3 ethyl esters*|1 $g$ capsule containing at least<br> 0.9 $g$ of OM3FA ethyl ester<br> (EPA $\sim$ 0.465 $g$ and DHA $\sim$ 0.375 $g$)|4 $g/day$ taken as single 4 $g$ dose (four capsules) or<br> two 2 $g$ doses (two capsules twice daily|
+
+|*Icosapent ethyl*| 0.5, 1 $g$ capsule containing 1 $g$ of icosapent ethyl|2 $g$ twice daily with meals|
+
+|Omega-3 Fatty Acids|||
+```
+
+```sheet
+|*Formulation*|*EPA ($mg$)*|*DHA ($mg$)*| *TG*|*LDL-C*|*HDL-C*|
+|---|:---:|:---:|:---:|:---:|:---:|
+|*Omega-3 acid ethyl esters*|465|375|$\textcolor{Crimson}{\downarrow}$ 26%-45%|$\textcolor{lightgreen}{\uparrow}$ 45%|$\textcolor{lightgreen}{\uparrow}$ 11%-14%|
+
+|*Icosapent ethyl*|1000|-|$\textcolor{Crimson}{\downarrow}$ 33%|NS|NS|
+
+|*Omega-3 carboxylic acids*|500-600|150-250|$\textcolor{Crimson}{\downarrow}$ 30%|NS|$\textcolor{lightgreen}{\uparrow}5%$|
+
+|Prescription-Only Formulations of Omega-3 Fatty Acids|||||
+```
+
+فرمولاسیون هایی که تحت عنوان prescription-only در آمریکا داریم در جدول است که امگا ۳ حاوی ترکیبات مختلفی از EPA و DHA هستش. ایکوزاپنت اتیل که ۲ گرم Bd میتونه TG را تا ۳۰ ۴۰ درصد کم کند  
+  
+مهترین trial که با ایکوزا-منت-اتیل انجام شده، REDUCE-IT هستش که روی ۸ هزار بیمار مداخله انجام دادند و مشاهده شد که ۴ گرم روزانه باعث کاهش ۲۵ درصدی حوادث قلبی عروقی شده.  
+  
+## Lomitapide
+
+این دارو در ایران نیست و بیشتر برای کاهش LDL تاثیر داره و در بارداری هم ممنوعیت دارد.
+
+## Mipomerson
+این دارو در ایران نیست و برای کاهش LDL است.
+___
+## safety of Lipid-Lowering Therapies
+
+```sheet
+|*Lipid-lowering drug class*|*Common/possible adverse effects*|*Rare/unlikely adverse effects*|*Contraindications*|
+
+|*Statins*|- Statin associated muscle symptoms (myalgia/myopathy)<br>-New-onset diabetes mellitus<br>- Transient, mild elevation in transaminase levels|- Rhabdomyolysis<br>- Severe hepatotoxicity|- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span><br>- Decompensated cirrhosis<br>- Acute liver failure|
+
+|*Cholesterol absorption inhibitors*|- GI adverse effects<br>- Myalgias (when used with statin)<br>- Elevated transaminase levels (when used with statin|- Thrombocytopenia|- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span><br>- Acute liver failure|
+
+|*Bile acid sequestrants*|- GI adverse effects and/or obstruction<br>- Impaired absorption of fat-solubalevitamins<br>- Reduced bioavailability of select drugs|- Ileus<br>- Cholecystitis<br>- Severe hypertriglyceridemia|- History of bowel obstruction<br>- Fasting TG are 300 $mg/dL$ or higher|
+
+|*ACL inhibitors*|- Hyperuricemia|- Increase risk of tendon rupture<br>- Increased risk of benign prostate hyperplasia||
+
+|*PCSK9 mAbs*|- Injection-site reactions<br>- Flu-like symptoms post-injection||- Hypersensitivity reaction to alirocumab or evolucomab|
+
+|*Fibrates*|- GI adverse effects<br>- Transient elevation in transaminases<br>- Myalgias (specially when used with statin)<br>- Mild increase in serum creatinine|- Increased risk of gallstones|- Pre-existing gallbladder disease<br>- CrCl of 30 $mL/min$ (0.5 $mL/s$) or lower|
+
+|*Omega-3 PUFA*|- GI adverse effects<br>- Eructation<br>- Increased risk of bleeding when used with antiplatelets or anticoagulants<br>- Increased risk of atrial fibrillation or flutter||- Caution in patients with allergy or sensitivity to fish and/or shellfish|
+
+|*Niacin*|- Dermatologic effects (flushing/itching)<br>- Increased transaminases<br>- Hyperuricemia<br>- Hyperglycemia|- Increased risk of atrial fibrillation or flutter<br>- Rhabdomyolysis (with statin)<br>- Hepatotoxicity (with statin)|- Active peptic ulcer<br>- Arterial hemorrhage<br>- Persistently elevated transaminase levels|
+
+|*Inclisiran*|- Injection-site reactions||- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span>|
+
+|*Evinacumab*|- Infusion-site pruritus<br>- Influenza like reactions<br>- Rhinorrhea||- <span style="color: Pink;">Pregnancy/breastfeeding</span>|
+
+|Safety of Lipid-Lowering Therapies||||
+```
+
+جدول شامل عوارض و ملاحظات لازم داروهاست
+
+نکته: استاتین در بارداری و شیردهی برای درمان دیس لپیدمی ممنوعیت دارد و باید ۳تا ۴ هفته قبل بارداری قطع بشود  
+فنوفیبرات، جمفیبروزیل، بمپدوییک اسید و ازتیمایب در بارداری ممنوعیت دارند  
+در بارداری درمان محدود است و می‌توان از کلستیرامین استفاده کرد  
+در بارداری FDA و رفرنس ها به تازگی بیان می‌کنند که اگر بیمار high ASCVD risk است و استاتین life saving است می‌توان ان را با close-up recommendation ضعیف ادامه داد یعنی در این شرایط منع مطلق نیست
+
+

Official notes/Darman/Session04_ Dyslepidemia.md

@@ -0,0 +1,515 @@
+## Overview
+
+دیس لیپیدمی و هایپرکلسترولمی از مهمترین ریسک فاکتور ها برای حوادث قلبی-عروقی، آترواسکلروز و تشکیل پلاک هستند که این پلاک یک دلیل اصلی برای بیماری های CHD و سایر حوادث قلبی _ عروقی مثل peripheral artery disease یا پلاک های کاروتید هست.
+
+برای دانستن اینکه یک بیمار چقدر ریسک حوادث قلبی _ عروقی دارد، از ASCVD risk assessment استفاده می‌کنیم که ریسک این حوادث را برای فرد تا 10 سال آینده می‌سنجد. راه های سنجش دیگری هم وجود دارد منتها چون این روش در جمعیت ایرانی جواب داده از همین استفاده می‎کنیم.
+
+بیماری کرونر قلب از مهمترین علل مرگ و میر در آمریکا و بسیاری از کشور های دیگر هست که درمان های غیر دارویی و دارویی دیس لیپیدمی باعث کاهش حوادث قلبی _ عروقی مثل حمله ی قلبی می‌شود.
+
+هدف اصلی از درمان های کاهنده ی لیپید، کاهش Low density lipoprotein cholesterol(LDLC) است که در فضای ساب اندوکارد تجمع پیدا می‌کند و پلاک را تشکیل می‌دهد.
+
+دیس لیپیدمی چند ساب تایپ دارد که ما روی LDL و TG بالا تمرکز می‌کنیم.
+
+انواع دیس لیپیدمی:
+- بالا بودن TG
+- پایین بودن HDL
+- بالا بودن LDL
+- دیابتیک دیس لیپیدمی
+## Epidemiology & Etiology
+
+دیس لیپیدمی بیماری شایعی هست که تقریبا 100 میلیون آمریکایی، کلسترول بالای $mg/dl$ 200 دارند. همچنین از هر 3 آمریکایی یک نفر LDL بالای $mg/dl$ 130 دارد و تخمین زده می‌شود سالیانه 805000 آمریکایی یک حمله ی قلبی را تجربه کنند.
+
+همانطور که گفته شد کاهش کلسترول میتواند باعث کاهش پیشرفت فرایند آترواسکلروتیک و مرگ و میر ناشی از حوادث قلبی _ عروقی شود.
+
+از آنجایی که این بیماری ها life long اند در نتیجه درمان آنها نیز، life long است.
+
+اختلالات ژنتیکی و عوامل محیطی هم می‌توانند در بروز دیس لیپیدمی موثر باشند.
+
+علت بیماری به دو دسته ی اولیه و ثانویه تقسیم می‌شود:
+1. دیس لیپیدمی اولیه: بیمار دارای مشکل زمینه ای است.( میتواند ژنتیکی باشد یا خیر)
+2. دیس لیپیدمی ثانویه: در اثر عوامل محیطی مانند مصرف برخی داروها، سبک زندگی، بیماری ها و... رخ می‌دهد.
+
+فاکتور های ژنتیکی مختلفی می‌توانند باعث افزایش سطح لیپید های خون شوند که می‌‌توانند ارثی باشند و primary/familial dyslipidemia را ایجاد کنند.
+
+علل دیس لیپیدمی ثانویه رو به صورت **4D** طبقه بندی می‌کنیم:
+- **D**rug
+- **D**iet
+- **D**isorder
+- **D**iseases
+
+عدم رعایت برخی از نکات در لایف استایل می‌تواند باعث افزایش کلسترول شود مانند: 
+- مصرف زیاد الکل
+- بی اشتهایی( عصبی یا در اثر رژیم های سنگین)
+- کاهش وزن
+- افزایش مصرف کربوهیدرات ( زیرا در اثر متابولیسم، چربی ایجاد می‌شود)
+- مصرف چربی اشباع شده
+
+این موارد می‌توانند از علل دیس لیپیدمی باشند:
+- سندرم نفروتیک کلیوی 
+- انسداد مجاری صفراوی
+- کم کاری تیروئید 
+- و بارداری
+
+کبد برای جبران فشار اسمتیک ناشی از پروتئین های از دست رفته طی سندرم نفروتیک (دفع زیاد پروتئین خصوصا آلبومین (بالای 3-3.5 $g/24h$) از کلیه.) یک سری ترکیبات مانند ترکیبات انعقادی یا ذرات چربی تولید می‌کند که باعث ایجاد دیس لیپیدمی ثانویه می‌شود.( در این افراد هم دیس لیپیدمی هم حوادث انعقادی مشاهده می‌شود.)
+
+عمده ی موارد دیس لیپیدمی ناشی از ترکیب دیس لیپیدمی اولیه و ثانویه هستند. تشخیص دیس لیپیدمی ثانویه از اولیه آسان‌تر است.
+
+## Pathophysiology
+
+#### مسیر بیوسنتز کلسترول:
+
+  استیل کوانزیم آ توسط HMG-coA ردوکتاز متابولیزه می‌شود و در ادامه فرایندی چند مرحله ای رخ می‌دهد که نهایتا تبدیل به IDL و LDL می‌شوند. در این مرحله ممکن است آپوپروتئین به کلسترول باند شود و ذراتی مثل  VLDL را تشکیل بدهد:
+ ![[image-1581.png]]
+ داروهای مختلف از مسیرهای مختلفی این فرایند را مهار می‌کنند. به عنوان مثال استاتین ها باعث مهار HMG-coA می‌شوند.
+
+کلسترول مولکول چربی ست که هم می‌تواند توسط کبد سنتز ‌شود و هم توسط رژیم غذایی دریافت شود که برای غشا سلولی، بیوسنتز هورمون های استروئیدی و نمک های صفراوی ضروری است.
+
+کلسترول، تری گلیسیرید و فسفولیپید در خون تحت عنوان لیپوپروتئین شناخته می‌شوند.
+
+لیپوپروتئین های ماژور در خون شامل شیلومیکرون ها، VLDL، IDL، LDL و HDL هستند.
+
+
+به پروتئین های لیپوپروتئین ها، آپولیپوپروتئین گفته می‌شود که روی سطح لیپوپروتئین هاست و 4 کار اصلی دارد:
+
+1. نقش در تجمع و ترشح لیپوپروتئین
+2. تشکیل ساختار اصلی لیپوپروتئین
+3. در اتصال به رسپتور روی سطح سلول، به عنوان لیگاند عمل می‌کند
+4. به عنوان کوفاکتور در مهار آنزیمی که در شکستن تری‌گلیسیرید از شیلو میکرون و VLDL نقش دارد.
+
+با اندازه گیری توتال کلسترول، تمام لیپوپروتئین های بدن اندازه گرفته می‌شوند.
+
+برای اندازه گیری LDL از معادله یFriedwald بعد از یک فستینگ 9-12 ساعته استفاده می‌کنیم. (جدیدا گفته می‌شود اگر تری‌گلیسیرید non-fasting بالا بود، fasting گرفته شود.)
+
+$$LDL=Total\ cholesterol\ –\ (HDL + \frac{TG}{5})$$
+ (واحد همه $mg/dl$ است)
+
+مشکل این فرمول این است که وقتی TG بالای 400 است یا بیمار familial hypercholesterolemia  دارد، دقت پایین می آید. در این شرایط باید آزمایشگاه LDL را مستقیم اندازه بگیرد. (اگر TG خیلی بالا باشد ممکن است جواب فرمول فوق، منفی شود که نشان دهنده ی وجود اشکال است.)
+
+در خون Lipoprotein carrier ها وظیفه ی انتقال کلسترول، تری‌گلیسیرید و فسفولیپید ها را دارند. (چون کلسترول در آب حل نمی‌شود، به کریر های هیدروفیل نیاز داریم.)
+
+شیلومیکرون ها، VLDL ،LDL ،IDL و Lipoprotein(a) حاوی ApoB هستند، که به عنوان لیگاند برای LDL رسپتور عمل می‌کند و اجازه ی دلیور شدن کلسترول به سلول ها را می‌دهد و کلسترول از خون برداشته می‌شود.
+
+احتباس ذرات حاوی ApoB در ساب اندوتلیال، دلیل ابتدایی و مهم پروسه ی آترواسکلروز هستند.  به همین دلیل به این ذرات خصوصا atherogenic lipoprotein، LDL گفته می‌شود.
+
+اصلی ترین حامل تری‌گلیسیرید LDL و مهمترین آن (بالای 90 درصد) VLDL است.
+
+شیلومیکرون عموما چربی های رژیم غذایی رو حمل می‌کند و آتروژنیک نیست.
+
+<div class="rtl">
+HDL تنها لیپوپروتئین ماژور هست که ApoB ندارد. HDL درواقع کلسترولی که توسط ذرات به بافت تجمع پیدا کرده و در ساب اندوکارد جمع شده را به صورت reverse به کبد برمی‌گرداند. (جاییکه کلسترول می‌تواند به صورت نمک های صفراوی دفع شود.) به همین دلیل کلسترول خوبی است.
+</div>
+<br>
+<div class="rtl">HDL نهایتا به VLDL یا LDL توسط cholesteryl ester transfer protein(CETP)، ترنسفر می‌شود. </div>
+
+<div class="rtl">HDL پایین خود نشان دهنده ی حوادث قلبی-عروقی بالاست اما به عنوان تارگت دارودرمانی درنظر گرفته نمی‌شود و مهمترین تارگت دارودرمانی، LDL است.</div>
+
+جزء پروتئینی برای ApoA1، HDL است.
+
+به مجموعه آتروژنیک کلسترول ها Non-HDL هم گفته میشه:
+**Non-HDL = Total cholesterol _ HDL**
+<div class="rtl">Non-HDL، نسبت به LDL تنها، نشانگر بهتری برای حوادث قلبی-عروقی است؛ ولی clinical trial های انجام شده مورد محدود است.</div>
+
+#### Lipoprotein(a)
+
+<div class="rtl">Lipoprotein(a) دارای ذرات LDL like است و ارثی است و یک ریسک فاکتور مستقل برای ASCVD و Aortic stenosis به حساب می آید.</div>
+
+در گایدلاین انجمن قلب اروپا گفته می‌شود هر فرد در طی عمرش باید یک بار Lipoprotein(a) برایش اندازه‌گیری شود. بعضی داروها (مثل استاتین ها) می‌توانند باعث افزایش Lipoprotein(a) شوند، ولی هنوز دارویی که اختصاصا روی آن موثر باشد نداریم.
+
+داروهایی که توانستند آن را کاهش دهند شامل آسپرین، مهار کننده های PSCK9 مثل Inclisiran (نوعی siRNA)، نیاسین و Lipoprotein apheresis (برداشت پروتئین تقریبا مشابه دیالیز) هستند، ولی اینکه کاهش آن چقدر اهمیت بالینی دارد هنوز مشخص نیست.
+#### تری‌گلیسیرید
+
+تری‌گلیسیرید در تمام لیپوپروتئین ها دیده می‎‌شود ولی بیشتر در شیلومیکرون ها وجود دارد. (تری گلیسیرید = سه اسید چرب + گلیسرول)
+
+بالا بودن TG بیشتر در بیماران دیابتی، بیماران دارای مقاومت انسولین، بیماران دارای سندروم متابولیک، بیماران دارای PCOs دیده می‌شود.
+
+<div class="rtl">TG بالا ریسک بیماری های قلبی _ عروقی را بالا میبرد ولی هنوز independent risk factor نقشش به خوبی مشخص نیست.</div>
+
+## Secondary Causes of Dyslipidemia
+
+```sheet
+|*Cause*|*Increase LDL-C*|*Increased TG*|
+
+|Drugs/medications|- Glucocorticoids<br>- Amiodarone<br> - Diuretics<br> - Cyclosporine| - Hormone therapy (oral estrogens<br> - Glucocorticoids<br> - Bile acid sequestrants<br> - Protease inhibitors<br> - Retinoic acid<br> - Anabolic steroids <br> - Tamoxifen<br> - Raloxifen<br> - Sirolimus<br> - Atypical antisychotics (predominately olanzapine and clozapine)<br> - $\beta$-blockers<br> - Thiazide diuretics|
+
+|Dietary influences| - Anorexia<br> - Trans fats<br> - Saturated fats<br> - Weight gain| - Very high-fat diets<br> - Weight gain<br> - High carbohydrate intake (refined)<br> - Excessive alcohol use|
+
+|Disease states| - Nephrotic syndrome<br> - Biliary obstruction| - Nephrotic syndrome<br> - Chronic renal failure<br> - Lipodystrophies|
+
+|Disorders of metabolism| - Obesity<br> - Pregnancy<br> - Hypothyroidism| - Hypothyroidism<br> - Poorly controlled diabetes<br> - Pregnancy<br> - Obesity|
+
+|Classification of Secondary Causes of Dyslepidemia|||
+```
+___
+```sheet
+|*Cause*|*Increased LDL _ C*| *Increased TG*|
+
+|Dietary influences|- Anorexia<br> - Trans fasts<br> - Saturated fats<br> - Weight gain| - Very low-fat diets<br> - Weight gain<br> - High carbohydrate intake (refined)<br> Excessive alcohol use|
+
+| Disease states| - Nephrotic syndrome<br> - Biliary obstruction| - Nephrotic syndrome<br> - Chronic renal failure<br> - Lipodystrophies|
+
+| Disorders of metabolism | - Obesity<br> - Pregnancy<br> - Hypothyroidism| - Hypothyroidism<br> - Poorly controlled diabetes<br> - Pregnancy<br> - Obesity|
+
+|Classification of Secondary Causes of Dyslipidemia|||
+```
+**موارد جداول فوق، مهم هستند.**
+
+**توضیحات اضافه ی جدول:**
+- کورتون ها نیز می‌توانند TG را افزایش دهند.
+- <div class="rtl"> Bile acid sequestrants دارو هایی اند که برای کاهش  LDL داده می‌شوند و می‌توانند TG را بالا ببرند. (کلستیرامین، کلستیپول، کلسپرام)</div>
+- مهار کننده های پروتئاز در درمان HIV استفاده می‌شوند مثل لوپیناویر و ریتوناویر.
+- رتینوئیک اسید و مشتقاتش مثل ایزوترتینوئین باعث افزایش TG می‌شوند.
+- تاموکسیفن، سلکتیو استروژن رسپتور مدولاتور است.
+- کلوزاپین و اولانزاپین هم کاهش وزن میدن هم افزایش TG
+- بتا بلاکر ها خصوصا بتا بلاکرای غیرانتخابی(در این بین با کارودیلول این اثر کمتر دیده می‌شود.) باعث افزایش TG  می‌شوند.
+- دیورتیک ها هم LDL و هم  TGرا افزایش می‌دهند.
+- رژیم غذایی با چربی خیلی کم می‌تواند باعث افزایش ‌TG می‌شود.
+
+## Clinical Presentation & Diagnosis
+
+دیس لیپیدمی در اکثر مواقع علائمی ندارد مگر اینکه TG خیلی بالا برود. (TG بالای 500 به خصوص بالای 1000 می‌تواند باعث التهاب در سطح پانکراتیت بشود.)
+
+به علت علامت نداشتن توصیه می‌شود هر فرد بالای 20 سال، هر 5 سال یکبار یک آزمایش  lipid profile  در حالت Fasting انجام بدهد. (شامل توتال کلسترول، non-HDL cholesterol، LDL، HDL و تری‌گلیسیرید)
+
+همچنین گفته شد هر فرد طی عمرش Lipoprotein(a) چک بشود.( اگر بالای 50mg/dl بود احتمالا ریسک بیماری افزایش پیدا کرده است.)
+
+در اکثر بیماران non-fasting برای ارزیابی اولیه کفایت می‌کند اما اگر در این حالت، TG بالا بود، (بیشتر از 400mg/dl) یک بار دیگه در حالت Fasting رو هم چک می‌کنیم.
+
+اگر فرد Familial hypercholesterolemia یا ASCVD یا مشکلات ژنتیکی دارد، باید Fasting اندازه گیری شود.
+
+اگر LDL گزارش شده از آزمایشگاه عدد خیلی پایین و غیرقابل انتظاری بود توصیه می‌شود LDL را به طور مستقیم اندازه بگیریم.
+
+اگر TG گزارش شده، بالای 200mg/dl است، می‌توانیم ApoB را اندازه بگیریم.
+
+4-12 هفته بعد از شروع درمان، چک می‌کنیم که به تارگت رسیدیم یا خیر و بعد اگر به تارگت رسیده بود هر 3-12 ماه بر اساس شرایط بالینی تکرار می‌کنیم.
+
+**Nonpharmacologic therapy to improve lipid levels and ASCVD risk**:
+```sheet
+|Lower LDL cholesterol|- Increase soluble fiber intake<br> - Phytosterol (2$g/day$) supplement|
+
+|Increase HDL cholesterol|- Increase physical activity<br> - Smoking cessation|
+
+|Lower triglycerides| - Lose weight (5%-10% body weight loss)<br> - Increase physical activity<br> - Abstain from alcohol<br> - Reduce intake of refined carbohydrates and sugars|
+
+|Recommendations to Modify Select Lipid Parameters||
+```
+___
+```sheet
+|Nutrition and diet|- Avoid eating trans fats<br> - Increase intake of vegetables, fruits, legumes, nuts, whole grain and fish<br> - Replace foods containing saturated fats with unsaturated (monounsaturated and polysaturated) fats|
+
+|Physical activity|- Obtain at least 150 $min/week$ of moderate-intensivity or<br> 75 minutes of vigorous intensivity physical activity<br> - Decrease sedentarybehaviors|
+
+|Other life style factors|- Smoking cessation and avoiding tobacco products<br> - Avoid secondhand smoke exposure|
+
+|Recommendations to Reduce ASCVD Risk||
+```
+
+توضیحات اضافه ی جدول:
+
+فیبر در دستگاه گوارش به کلسترول باند شده و باعث کاهش LDL می‌شود.
+
+![[image-1586.png]]
+
+همانطور که گفته شد علائم خاصی ندارد فقط در برخی از افراد می‌توان علائم ASCVD  را مشاهده کرد.
+
+ممکن است فردی سالیان سال بدون علامت باشد و در نهایت با علائم ASCVD مواجه شود.
+
+مواردی مثل چاقی شکمی، چاقی احشایی، مقاومت به انسولین، افزایش فشارخون، عدم تحمل گلوکز و ... باعث شک بر دیس لیپیدمی میشود.
+
+```sheet
+
+|*Hypercholesterolemia*|- Hypothyroidism<br> - Obstructive liver disease<br> - Nephrotic syndrome<br> - Anorexia nervosa<br> - Acute intermittent porphyria<br> - Drugs: progestins, thiazide diuretics, glucocorticoids, $\beta$-blockers, isotretinoin, protease inhibitors, cyclosporine, mirtazapine, sirolimus|
+
+|*Hyperglyceridemia*|- Obesity<br> - Diabetes mellitus<br>- Lipodystrophy<br>- Glycogen storage disease<br>- Ileal bypass surgery<br>- Sepsis<br>- Pregnancy<br>- Acute hepatitis<br>- Systemic lupus erythematosus, Monoclonal gammopathy, mulptiple myeloma, lymphoma<br>- Drugs: alcohol, estrogens, isotretinoin, $\beta$-blockers, glucocorticoids, bile-acid resins, thiazides, asparaginase, interferons, azole antifunfals, irtazapine, anabolic steroids, sirolimus, bexarotene|
+
+|*Hypercholesterolemia*|- Malnutrition<br>- Malabsorption<br>- Myeloproliferative diseases<br>- Chronic infectious diseases: tuberclosis<br>- Monoclonal gammopathy|
+
+|*Low HDL*|- Malnutrition<br>- Obesity<br>- Drugs: non-ISA $\beta$-blockers, anabolic steroids, isotretinoin, progestins|
+
+|Secondary Causes of Lipoprotein Abnormalities||
+```
+## Treatment
+
+1. **اصلاح لایف استایل**:
+```sheet
+|*Component*|*Recommendation*|
+
+|Dietary cholesterol|<200$mg/day$ (5.17 $mmol/L$)|
+
+|Saturated fats|Total fat range should be 25%-35% of calories consumed for most cases<br> <7% of total calories and reduce intake of trans fatty acids|
+
+|Therapeutic options for LDL-lowering plant stanols/sterols |2$g/day$|
+
+|Increase viscous (soluble) fiber|10-25 $g/day$|
+
+|Total calories|Adjust caloric intake to maintain desirable body weight and prevent weight gain|
+
+|Physical activity|$\geq$ 150 $min/week$ of moderate intensity physical activity or $\geq$ 75 $min/week$ of vigorous intensity physical activity|
+
+|Essential Components of Therapeutic Lifestyle Changes||
+```
+
+بیمار باید کلسترول غذا را به کمتر از $mg$ 200 در روز برساند و ۲۵ تا ۳۵ درصد از چربی و کمتر از ۷ درصد توتال کالری دریافتی از اسید های چرب اشباع و ترانس باشد. ۲ گرم در روز فیبر نیز مناسب است اما فیبر های محلول تا ۱۰ الی ۲۵ گرم نیز می‌تواند افزایش پیدا کند.physical activity هم که گفته شد.
+
+2. **درمان دارویی**
+
+گایدلاین ۲۰۲۵ بیماران را ریسک بندی کرده:
+```sheet
+|<span style="color: DarkRed;">**Very high risk**</span>|People with any of the following:<br> - Documented ASCVD, either clinical or unequivocal on imaging. Documented ASCVD includes previous ACS (MI or unstable angina)<br>- chronic cronary syndromes<br>- coronary revascularization (PCI, CABG and other arterial revascularization procedures)<br>- Stroke, TIA and peripheral arterial disease<br> Unequivocally documented ASCVD on imaging includes those findings that are knownn to be predictive of clinical events, such as significant plaque on coronary angiography or CT scan or on carotid or femoral ultrasound or markedly elevated CAC score by CT<br>- DM with target organ damage, or at least three major risk factors, or early onset of T1DM of long duration ($>$ 20 years)<br>- Severe CKD (eGFR $<$ 30 $mL/min/1.73m^2$<br>- A calculated SCORE2 or SCORE2-OP $\leq$ 20% fpr 10 years risk of fatal or non-fatal CVD<br> - FH with ASCVD or with another major risk factors|
+
+|<span style="color: Crimson;">**High risk**</span>|People with any of the following:<br> - Markedly elevated single risk factors, in particular TC $>$ 8 $mmol/L$ ($>$ 310 $mg/dL$), LDL-C $>$ 4.9 $mmol/L ($>$ 190 $mg/dL$), or BP $\geq$ 180/110 $mmHg$<br>- Patients with FH without other major risk factors<br>- Patients with DM without target organ damage, with DM duration $\geq$ 10 years or another additional risk factor<br> - Moderate CKD (eGFR 30-59 $mL/min/1.73m^2$)<br> A calculated SCORE2 or SCORE2-OP $\geq$ 10% and $<$ 20% for 10 year risk of fatal or non-fatal CVD|
+
+|<span style="color: Tomato;">**Moderate risk**</span>|People with any of the following:<br> - Young patients (T1DM $<$ 25 years, T2DM $<$ 50 years) with DM duration $<$ 10 years, without any other risk factors<br>- Calculated SCORE2 or SCORE-2OP $\geq$ 2% and $<$ 10% for 10 years risk of fatal or non-fatal CVD|
+
+|<span style="color: Gold;">**Low risk**</span>|- Calculated SCORE2 or SCORE2-OP $<$ 2% for 10 year risk of fatal or non-fatal CVD|
+
+|Cardiovascular Risk Categories||
+```
+
+1. very high risk:
+<div class="rtl"> بیماری که ASCVD کرده (برای مثال MI کرده) یا دیابتی که ارگان damage پیدا کرده </div>
+2. high risk:
+<div class="rtl"> بیماری که بیش از ۱۰ سال است دیابت دارد </div>
+3. low risk:
+<div class="rtl"> بیماری که SCORE پایینی دارد (SCORE2 و SCORE2-op (older patient) که پیشنهاد مخصوص افراد مسن است) </div>
+
+![[image-1591.png]]
+قرمز ها حتما باید دارو بگیرند (مثل LDL بالای ۱۹۰ و ASCVD) + اصلاح لایف استایل
+برای زرد ها هم گاهی دارو در نظر می‌گیریم + اصلاح لایف استایل
+سبز ها فقط اصلاح لایف استایل دارن
+
+در بیماران very high risk باید LDL را زیر ۵۵ بیاوریم، که دو حالت ممکن است:
+1. اگر بیماری از نوع primary بود، فقط وقتی دارو می‌دهیم که LDL بالای ۱۹۰ باشد.
+2. اگر بیماری از نوع secondary بود (بیماری که ASCVD پیدا کرده و از اتفاقات بعدی می‌خواهیم جلوگیری کنیم) در هر صورت باید دارو بگیرند.
+
+![[image-1590.png]]
+برخی بیماران extremely risk هستند مثل کسانی که ASCVD کردند و کمتر از دوسال بعد ASCVD event دیگری رخ داده. در این گروه LDL باید به زیر ۴۰ بیاید.  
+  
+اساس توصیه‌های ما براساس گایدلاین آمریکایی ACC بیان می‌کند که لایف استایل باید لحاظ شود و حتما high intensity statin با هدف کاهش بیش از ۵۰ درصد LDL در بیماران ASCVD در نظر گرفته شود اما اگر LDL همچنان بالای ۷۰ بود داروی دوم هم اضافه می‌کنیم. اگر 55 تا 70 بود با close-up recommendation ضعیف‌تر و اگر 70 تا 100 بود با close-up recommendation قوی‌تر تا به زیر 55 برسانیم.  
+  
+بطور خلاصه ۴ گروه از استاتین برای پیشگیری اولیه یا ثانویه از ASCVD سود می‌برند:
+1) بیماری که ASCVD داشته (برای جلوگیری از رخداد ASCVD بعدی پس پیشگیری ثانویه است) (هدف زیر ۵۵)
+2) بیماری که LDL بالای ۱۹۰ دارد که باید ۵۰ درصد کاهش بیابد و به زیر ۷۰ برسد، اما اگر high risk بود زیر ۵۵ بیاید.
+3) بیماری که سن بین ۴۰ تا ۷۵ سال دارد و مبتلا به دیابت بوده و LDL آن بین ۷۰ تا ۱۸۹ باشد.
+4) افرادی که سن ۴۰ تا ۷۵ دارند اما دیابت و clinical ASCVD نداشته و LDL آنها ۷۰ تا ۱۸۹ است (سناریو رایج در داروخانه). در این موارد اگر ریسک ASCVD بالای ۷.۵٪ بود باید استاتین بگیرند.
+
+در هرگروه استاتین می‌تواند moderate intensity باشد یا high intensity؛ برای مثال گروه اول بایدhigh intensity دریافت کنند و گروه سوم ترجیحا high intensity مگر موارد خاصی که moderate باید بدهیم.
+
+- high intensity 
+<div class="rtl">یعنی بالای ۵۰ درصد LDL را کم کند:</div>
+-  آتورواستاتین ۴۰ تا ۸۰ روز
+- اواستاتین ۲۰ تا ۴۰
+- moderate intensity 
+<div class="rtl">یعنی ۳۰ تا ۵۰ درصد LDL را کاهش دهد:</div>
+- آتورواستاتین ۱۰ تا ۲۰ روز
+- اواستاتین ۵ تا ۱۰
+- سیمواستاتین ۲۰ تا ۴۰
+- لوواستاتین ۴۰  
+(باقی داروها را در ایران نداریم)
+- low intensity 
+<div class="rtl">یعنی کمتر از ۳۰ درصد کاهش LDL:</div>  
+- سیمواستاتین ۱۰
+- لوواستاتین ۲۰
+**نکته**: در این گروه آتورواستاتین و روزاواستاتین تعریف نشده
+
+```ad-tip
+title: ASCVD توصیه برای استاتین تراپی در بیماران
+- گفتیم باید high dose بدهیم اما اگر بیمار بالای ۷۵ سال سن داشت ممکن است بعلت عوارض دوز را کم کنیم. 
+- همچنین اگر بیمار دچار statin-associated muscle syndrome شده moderate intensity می‌دهیم. 
+- اگر بیمار very high risk بود می‌توان داروی دوم را هم اضافه کرد مثل PCSK9 Inhibitor یا Ezetimibe یا امپدوئیک اسید.
+اینکه کدام را انتخاب کنیم بستگی دارد؛ مثلا بیمار علارغم دریافت ماکزیمم دوز استاتین همچنان LDL بالای ۷۰ و سابقه ASCVD دارد اینجا دو آپشن PCSK9 Inhibitor و Ezetimibe را داریم که ازیتیمایب ارزان‌تر است. اگر روی استاتین هستیم اما همچنان ۲۵ درصد از هدف دوریم بهتر است داروی پوتنت داد ولی اگر زیر ۲۵ درصد بود می‌توان ازیتیمایب یا امپدوییک اسید را امتحان کرد. 
+```
+
+>[!figure]
+>![[image-1596.png]]
+استاد جزئیات قسمت very high risk ASCVD در الگوریتم اسلاید را نگفتند و فقط تاکید کردن که در ASCVD هدف LDL زیر ۵۵ است
+
+![[image-1601.png]]
+
+primary prevention:
+- برای LDL بالای ۱۹۰ high intensity می‌دهیم.
+- دیابتی ۴۰ تا ۷۵ سال moderate می‌دهیم اما اگر ریسک فاکتور اضافه هم داشت high intensity.
+- بالای ۷۵ سال باید risk benefit را سنجید.
+- در بقیه جمعیت ها:  
+برای بیماران ۴۰ تا ۷۵ سالی که دیابت و ASCVD ندارند اما LDL بین ۷۰ تا ۱۸۹ دارند از ASCVD risk calculator استفاده می‌کنیم:
+- که اگر بالای ۲۰ درصد بود high risk است و باید high intensity استاتین بگیرد
+- اگر بین ۷.۵ تا ۲۰ درصد بود در intermediate risk طبقه بندی می‌شود و باید moderate استاتین بدهیم
+- اگر بین ۵ تا ۷.۵ درصد بود border line است و باید به risk enhancing factor توجه کنیم (calcium score high sensitive CRP، apoB، Lp(a) level ،ankle-brachial index، ...)
+- اگر زیر ۵درصد بود low risk بوده و فقط life style مناسب نیاز است.
+- بین ۲۰ تا ۳۹ سال که دیابتی بوده یا ریسک فاکتور، LDL بالای ۱۶۰ یا فمیلی هیستوری دارند باید استاتین تراپی در نظر گرفت.
+- اطفال بحث ما نیست اما در سنین بالای ۸ تا ۱۰ سال می‌توان استاتین استفاده کرد.
+
+```ad-tip
+اگر کسی primary hypercholesterolemia بود با LDL بالای ۱۹۰ باید high intensity بگیرد و اگر LDL به ۵۰٪ کاهش نیافت یا هنوز بالای ۱۰۰ بود می‌توان Ezetimibe افزود.
+```
+
+```ad-tip
+اگر fasting TG بیمار ۳۰۰ یا کمتر بود می‌توان از کلستیرامین استفاده کرد(شرایط افزودن آن TG زیر ۳۰۰ است چون خود باعث افزایش TG می‌شود).
+```
+### درمان در بیماران مبتلا به دیابت شیرین
+
+- فارغ از ریسک ASCVD باید حداقل moderate داد ولی اگر ریسک ASCVD بالا بود باید high intensity درنظر گرفت.
+
+- بیمارانی که multiple ASCVD risk factor دارند باید high intensity داد. در دیابتی های ۴۰ تا ۷۵ سال هم همینطور است مگر موردی که نتوان داد یا سن بالای ۷۵
+
+- اگر ریسک ASCVD بالای ۲۰ بود باید علاوه بر high intensity statin، داروی Ezetimibe هم اد کنیم
+
+ریسک فاکتورها در بیماران دیابتی: 
+- بالای ۱۰ سال است دیابت نوع ۲ دارند
+- بالای ۲۰ سال است دیابت نوع یک دارند
+- آلبومینوری،
+- شاخصGFR زیر ۶۰
+- رتینوپاتی
+- نوروپاتی
+- شاخص ankle-brachial index زیر ۰.۹
+در افرادی که این ریسک فاکتورها را دارند هم بهتره استاتین تراپی شروع شود.
+
+ادامه ریسک فاکتورهای دیابت :
+- CKD (chronic kidney disease)
+- Lp(a) > 50
+- High sensitivity CRP (2$mg/l$ بالای)
+- Chronic inflammatory condition 
+
+مثل RA وHIV
+گفته میشه افراد HIV بالای ۴۰ سال فارغ از cardiovascular risk و LDL level باید استاتین بگیرند. البته به تداخلات استاتین با داروهای ضد ویروس هم باید توجه شود. از داروهای مناسب در این دسته Pitavastatin و Pravastatin اند که تداخل ندارند.
+
+
+ افراد غیر دیابتی بین ۴۰ تا ۷۵ سال با LDL بین ۷۰ تا ۱۸۹ که گفته شد از risk score استفاده می‌کنیم:
+ - بیش از ۲۰٪ $\leftarrow$ High risk 
+ - بین ۷.۵٪ تا ۲۰٪ $\leftarrow$  Intermediate risk
+ - بین ۵٪ تا ۷.۵٪ $\leftarrow$ Borderline،  استفاده از Risk Enhancing factors 
+ - کمتر از ۵%  Low Risk
+
+#### Calcium score 
+با CT Angiography میزان رسوب کلسیم را در کاروتید و در  عروق کرونر می‌سنجند. اگر calcium score بعد از ۵ تا ۱۰ سال دریافت استاتین بالا رفت اهمیت بالینی ندارد.
+
+- اگر Ca score بین ۱ تا ۹۹ باشد به عنوان یک risk enhancing factor و مارکر برای شروع استاتین به خصوص در سنین بالای ۵۵ سال است.
+- اگر بالای ۱۰۰ باشد استاتین را شروع می کنیم.
+
+#### Lipoprotein A
+لیپوپروتئین a بالای  50 درصد در تمام بالغین به عنوان یک risk enhancing factor در نظر گرفته می‌شود.
+___
+
+در بیمارانی که کموتراپی می شوند و ریسک cardiotoxicity  دارند آنتراسایکلین مثل doxorubicin و idarubicin مصرف می کنند ، توصیه می شود استاتین ها برای ریسک کاردیوتوکسیسیته در نظر گرفته شود.
+
+هیچ ویتامین و مکملی با هدف کاهش LDL و حوادث قلبی عروقی توصیه نشده است .
+
+اگر بیمار CKD بالای ۵۰ سال و GFR کمتر از ۶۰ بود و هنوز به دیالیز نرسیده بود و سابقه پیوند کلیه دارد در این شرایط استاتین یا combination استاتین و ازیتمیب داده شود.
+
+هر بیماری CKD بالای ۵۰ سال میشه گفت استاتین باید بگیرد ولی در زیر ۵۰ سال اگر دیابت، سابقه پیوند کلیه ، سکته قلبی، CAD شناخته شده و یا ریسکASCVD بالای ۱۰ درصد دارد به آن استاتین میدیم ولی اگر بیمار دیالیزی هست و تا حالا استاتین نمی‌گرفته استاتین با هدف پیشگیری اولیه بهش نمیدیم چون برای حوادث قلبی عروقی سودمندی ندارد. 
+
+ توجه شود در مواردی که بیمار دیالیزی هست ولی MI کرده باید استاتین بهش بدیم. یا بیماری که دیالیزی هست و از قبل استاتین گرفته باید استاتین را ادامه بدیم.
+
+```sheet
+|*Chronic Kidney Disease Severity*|*Treatment Recommendations*|
+
+|Age $\geq$ years of age with eGFR $<$60 $mL/min/1.73m^2$ not on HD or have a history of kidney transplant| Statin or statin + ezetimibe combination|
+
+|Age $\geq$ 50 years with CKD and eGFR $>$ 60 $mL/min/1.73m^2$|Statin|
+
+|Age 18-49 years with CKD not on HD or history of kidney transplant with one or more of the following<br>- Diabetes mellitus<br>- Prior stroke<br>- Known CAD<br> Estimated 10-years risk of CAD death or nonfatal MI $>$ 10%|Statin|
+
+|Dialysis-dependent CKD|No initiation of therapy|
+
+|KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease||
+```
+
+### Combination therapy
+
+داروهای کاهنده لیپید را به صورت روتین ترکیبی می‌دهیم. در درمان دارویی، خط اول همیشه استاتین ها هستند. اگر پاسخ مطلوب حاصل نشد، داروهای غیر استاتینی به رژیم درمانی اضافه می‌شوند. این داروها شامل Ezetimibe (که با مهار جذب کلسترول در دستگاه گوارش عمل می‌کند)، مهار کننده های PCSK9 و فیبرات ها (برای کاهش تری گلیسیرید) هستند. همچنین داروی خوراکی جدیدتر Bempedoic acid که ۲۰۲۴ وارد بازار دارویی ایران شد هم به عنوان گزینه درمانی مد نظر قرار می‌گیرد و یک ATP citrate lyase inhibitor است.
+
+برای هایپرکلسترمی استاتین، Bempedoic acid، کلسترامین و ازیتیمیب استفاده می‌شود و در صورت عدم بهبود نیاز به پیوند کبد است.
+
+#### هر دارو تقریبا چقدر LDL را کم می‌کند؟
+- High intensity statin $\rightarrow\ <$ %50
+- Moderate intensity statin $\rightarrow$ %30 - 50
+- Ezetimibe $\rightarrow$ %20
+- Bempedoic acid $\rightarrow$ %20
+- Ezetimibe + Bempedoic acid $\rightarrow$ %38
+- High intensity statin + Ezetimibe $\rightarrow$ %60
+- High intensity statin + Bempedoic acid $\rightarrow$ %58
+- High intensity statin + bempedoic acid + Ezetimibe $\rightarrow$ %68
+
+```ad-tip
+حواستون باشه درمان ترکیبی به معنای جمع اثربخشی ها نیست.
+```
+
+ داروهای PCSK9 inhibitor دو نوع هستند: مونوکلونال انتی بادی و siRNA (small interfering RNA)
+
+در ایران مونوکلونال انتی بادی آن را داریم:
+- Evolocumab $\rightarrow$ %60
+- Evolocumab + Ezetimibe $\rightarrow$ %70
+- Evolocumab + Ezetimibe + Bempedoic acid $\rightarrow$ %75
+و درنهایت:
+- PCSK9 inhibitor + Ezetimibe + Bempedoic acid + High intensity statin $\rightarrow$ %86
+
+![[image-1603.png]]
+
+
+# Hyper TG
+شرایطی که باعث hyper TG می‌شوند:
+- دیابت کنترل نشده
+- سندروم کوشینگ 
+- سندروم نفروتیک
+- آریت روماتوئید
+- پسوریازیس
+- سپسیس
+- لوپوس 
+- داروها
+- مصرف الکل یا مصرف غذایی که اسید چرب اشباع شده زیادی داره
+- CKD 
+- lipidystrophy
+- Hepatitis  
+- multiple myeloma  
+- بیماران  TPN که در بیمارستان Total parental nutrition with lipid emulsions دریافت می‌کنند.
+
+داروهایی که باعث افزایش TG می‌شوند: 
+> [!figure]
+![[image-1604.png]]
+در حدی باید بلد باشیم که بتونیم چندتا دارو که باعث افزایشش میشن رو نام ببریم
+
+### Treatment
+درمان بر اساس رنج TG انجام می‌شود:
+- بین 200 تا 500: استاتین جهت پیشگیری
+بالای 500 درمان را شروع می‌کنیم:
+- بین 500 تا 1000: استاتین می‌دهیم. ولی رفرنس های جدید بر اساس مطالعات می‌گویند که آیاhigh ASCVD risk است یا خیر؟
+- بالای 1000: فیبرات ها موثرترین داروها هستند. سپس امگا 3 و نیاسین موثرند و این ها را عموما وقتی می‌دهیم که TG بالای 1000 باشد.
+- اگر منجر به پانکراتیت و... شده از Apheresis، انسولین و هپارین استفاده می کنیم.
+موثرترین : اول فیبرات بعد نیاسین، امگا 3 تقریبا به اندازه نیاسین می‌تواند موثر باشد. PCSK9 inhibitors ها هم اثر بارزی ندارند.
+
+شرایط high risk:
+- بالای 50 سال
+- مصرف سیگار
+- کلیرنس کراتینین زیر 60
+- شاخص LDL بالا
+-  hs-CRP: $>$ 3
+- HDL: $<$ 40
+اگر این شرایط وجود دارد EPA (Eicosapentyl) (امگا 3) یا IPE که یکی از دو جز امگا 3 است را می‌دهیم.
+
+```sheet
+|*Medication*|*% Decrease in TG*|
+
+|Statins|10 - 30|
+
+|Fibrate|30 - 50|
+
+|Immediate-release niacin|20 - 50|
+
+|Extended-release niacin|10 - 30|
+
+|Ezetimibe|5 - 10|
+
+|Omega-3 fatty acids|20 - 50|
+
+|PCSK9 inhibitor|0 - 17|
+
+|Effect of Lipid-Lowering Medications on TG||
+```
+
+![[image-1607.png]]
+
+
+> [!figure]
+![[image-1608.png]]
+تاثیر داروها بر هر مورد را باید بلد باشیم. (درصد لازم نیست و ترتیب مهم است) مثلا استاتین ها روی هر 3 تاثیر دارند ولی HDL را نهایت 5 تا 10 درصد بالا می‌برد. نیاسین روی HDL بیشترین اثر را دارد و 35 درصد آن را بالا می‌برد. کلستیرامین TG را افزایش می‌دهد. فیبرات ها روی LDL اثر زیادی ندارند. PCSK9 inhibitors موثرترین داروهای برای کاهش LDLهستند و بعد از انها استاتین ها موثرند.
+
+4 گرم امگا-3 Highly purified preparation می تواند معادل 12 تا 15 گرم امگا-3 معمولی عمل کند و می تواند  LDL را 23 تا 45 درصد کاهش دهد.